يعد التنميط الجينومي الشامل (CGP) نهجًا واعدًا لتحويل المعطيات الجينومية إلى معلومات مفيدة سريريًا. فقد يساعد في تحديد خيارات علاج أكثر دقة للمرضى الذين يعانون من السرطان غير معروف المنشأ.

التنميط الجينومي الشامل

في هذا القسم، سوف تعرف عن التنميط الجينومي الشامل (CGP) والوعد الذي يقدمه هذا النهج بتحويل المعطيات الجينومية إلى معلومات مفيدة سريريًا. فقد يساعد في تحديد خيارات علاج أكثر دقة للمرضى الذين يعانون من CUP.

مقدمة

ما هو نهج التنميط الجينومي الشامل؟

يمكن إجراء التنميط الجينومي الشامل (CGP) عبر أنواع السرطان لترجمة البيانات الجينومية إلى معلومات ذات دلالة سريرية. يمكنه المساعدة على الإثراء بخيارات العلاج الموجّه جزئيًا في 1,2,3,4CUP.

التنميط الجينومي الشامل – يحدد تسلسل الجيل التالي (NGS) بناء على التقاط الهجين التغيرات الجينومية ذات الدلالة السريرية في عينات؛ – يسمح تجميع البيانات وتحليلها بترجمة معلومات NGS إلى معلومات عملية؛ – تقدم مراجعة الخبراء العلميين/السريريين المزيد من المساعدة في اتخاذ القرارات السريرية؛ – تهدف التقارير المنظمة ومضبوطة الجودة إلى مساعدة الأطباء في تحديد الخيارات العلاجية المستهدِفة أو الخاصة بالعلاج المناعي.

ما الذي يكشف عنه CGP؟

يستخدم CGP تقنية تسلسل الجيل التالي (NGS) للكشف عن كل من المتغيرات المعروفة والجديدة عبر الفئات الأربعة الرئيسية للتغيرات الجينومية في فئة فرعية كبيرة من الجينات المرتبطة بالسرطان ويحدد التواقيع الجينومية، أي عبء الأورام الطفري (TMB) وعدم الاستقرار الساتل الميكروي(MSI).4–9

التنميط الجينومي الشامل – الحمض النووي للورم -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

ما أنواع التغيرات التي يمكن لـCGP أن يحددها؟

مثالًا على ذلك، جميع خدمات Foundation Medicine تكشف عن الفئات الأربعة الرئيسية للتغيرات الجينومية في فحص واحد. بالإضافة إلى ذلك، يُطلع فحص FoundationOne®CDx على TMB وMSI، ويُطلع فحص FoundationOne®Liquid على MSI.3–5,10

التنميط الجينومي الشامل – تبديلات القواعد – طفرات الإدراج والحذف –تغيرات عدد النسخ – عمليات إعادة الترتيب – التواقيع الجينومية.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Available at: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (last accessed March 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (last accessed January 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

التنميط الجينومي الشامل في مقابل تنميط التعبير الجيني

ما أوجه المقارنة بين CGP وتنميط التعبير الجيني (GEP)؟

كما ذُكر من قبل، يحدد CGP التغيرات الكامنة في الحمض النووي للورم، بينما يحلل GEP أنماط التعبير الجيني اعتمادًا على الحمض النووي RNA الناقل (mRNA). يمكن التعرف على أنماط التعبير الجيني في معظم النقائل السرطانية، حيث قد تعكس الأنماط النسيج الأصلي لها.1–4

التنميط الجينومي الشامل– يحلل التغيرات الكامنة في الحمض النووي للورم– تتشارك جميع الخلايا في الحمض النووي، والتغير في جين محدد يمكنه أن يعطي معلومات أكثر عن العلاج بغض النظر عن النسيج الأصلي– النسيج الأصلي لا يوجه العلاج، لأن العلاجات تستهدف تغيرات محددة في الحمض النووي – تنميط التعبير الجيني يحلل التعبير الجيني اعتمادًا على الحمض النووي RNA الناقل (mRNA) – يُظهر تعبير حمض RNA الناقل الأنماط ذات الخلايا والأنسجة المحددة الموجودة في الخلايا الخبيثة – قد يكون من الممكن قياس النسيج الأصلي للخلايا الخبيثة النقيلية وإعطاء العلاج اللاحق اعتمادًا على موقع الورم.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

مثال على استخدام CGP في سرطان الرئة

CGP مُمثَّل في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)

يحدد CGP مع مجموعة فحوصات مُعتمَدة للجينات المتعددة التغيرات الجينومية ذات الدلالة السريرية المحتملة في نسيج الورم. يمكن أن يتم وضع خيارات العلاج بما يتناسب خصيصًا مع أنماط التغير لدى المريض.1
يلعب NSCLC دورًا رئيسيًا في هذا التطور، حيث تم التحقق سريريًا من صحة العلاجات المستهدِفة من أجله وتم إثباتها للتحسين من النتائج.2–8

كان من المُعتقد أن NSCLC مرض واحد. الآن نحن نعلم أن العديد من التغيرات المختلفة هي التي تدفع سرطان الرئة. بالنظر إلى اختلاف أنواع NSCLC، ندرك أن اختلاف الأنماط الجينومية يكشف عن تركيبات مختلفة. باستخدام CGP أظهر NSCLC مجموعة متنوعة لأنواع فرعية من الجزيئات الصغيرة.

التنميط الجينومي الشامل – العلاج المستهدِف أ: EGFR – العلاج المستهدِف ب: NTRK – العلاج المستهدِف ج: ALK – العلاج المستهدِف د: BRAF – المعالجة المناعية: TMB-مرتفع – العلاج القياسي: لا يوجد تغيرات.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Available at: www.foundationmedicine.com (last accessed March 2019)
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

احتمالية CGP في متلازمة CUP

ما هي احتمالية CGP في متلازمة CUP؟

غالبية المرضى المصابين بـCUP (80–85%) لديهم معدل خطر كبير ومُتوقع لهم حاليًا مآل سيء للمرض رغم علاجهم بتركيبات مختلفة من العلاج الكيميائي في التجارب السريرية. في هذه المجموعة المحددة، نسبة الاستجابة للعلاج منخفضة ووسيط مدة النجاة الكلية أقل من سنة بشكل عام. أظهر CGP أن كل عينات CUP تقريبًا تنطوي على تغيرات قابلة للاستهداف من المحتمل أن تعالج مشكلة الخيارات المحدودة والمآل السيء للمرض لمرضى CUP.‏2,1

التنوع الكبير للتغيرات الجينومية الذي تمت ملاحظته عبر عينات ACUP – أظهر التنميط الجينومي الشامل أن جميع عينات CUP تقريبًا تنطوي على تغيرات قابلة للاستهداف – التغيرات الجينومية المختلفة التي تم تحديدها.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

خيارات العلاج الموجه جزيئيًا

يتلقى مرضى CUP المتوقع لهم مآل سيء للمرض علاجًا قياسيًا: العلاج الكيميائي المزدوج القائم على البلاتين أو الباكليتاكسيل. في العديد من دراسات المرحلة الثانية باستخدام تركيبات البلاتين/التكسين أو الباكليتاكسيل كانت معدلات الاستجابة الكلية 30% تقريبًا وتراوح وسيط معدلات النجاة ما بين 7 إلى 11 شهرًا.1–3

احتمالية CGP في متلازمة CUP

يمثل مرضى CUP فئة متباينة الخواص، تنطوي على مجموعة متنوعة من التغيرات القابلة للاستهداف المحتملة. أظهرت إحدى المطبوعات العلمية أنه تم تحديد تغيرات جينومية قابلة للاستهداف محتملة لدى 30% من المرضى بواسطة التنميط الجزيئي للورم.4
كما هو موضح في منشور آخر، تم تحليل عينات من 200 حالة CUP بواسطة CGP (اختبار الخزعة من الأنسجة من Foundation Medicine) لتحديد إذا ما كان من الممكن تحديد التغيرات الجينومية التي يمكن أن تمثل أساسًا للعلاج المستهدِف في 5CUP. منها تغيرًا جينوميًا واحدًا على الأقل، مع وجود تغير جينومي واحد أو أكثر ذي دلالة سريرية تم تحديده في 85% من هذه الحالات (169 من 200).5

احتمالية CGP في متلازمة CUP: 96% من حالات CUP الخاضعة للتنميط كانت تنطوي على تغير جينومي واحد على الأقل - تم تحديد ≥ 1 تغير (تغيرات) جينومي(ة) ذي (ذات) دلالة سريرية لدى 85% من هذه الحالات (169 من 200).

تحليل قاعدة بيانات FoundationCoreTM لبيانات مرضى CUP

أشار أيضًا تحليل بيانات مرضى CUP من قاعدة بيانات FoundationCoreTM (التي تتكون من بيانات Foundation Medicine) أنه من الممكن سريريًا عمل تجربة سريرية استباقية بالعلاجات الموجهة جزيئيًا.6

تحليل قاعدة بياناتFoundationCore (TM) لبيانات مرضى CUP: 275 عينة (5.9%) كان لديهم نمط جينومي مناسب لأكثر من استراتيجية علاج واحدة – 1,167 عينة (35.9%) كانت تنطوي على تغير جينومي لـ8 استراتيجيات TT/ICPI شائعة.

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).