cup-syndrome-ar

مقدمة

ما هو تعريف CUP؟

تعرف متلازمة CUP (السرطان غير معروف المنشأ) بأنها سرطان مؤكد سريريًا ومن خلال تحليل الأنسجة، حيث يتم العثور في وقت التشخيص على النقائل فقط، ولكن لا يمكن اكتشاف الورم الأساسي.¹

ما مدى انتشار متلازمة CUP؟

تبلغ نسبة متلازمة CUP 3-5% من جميع حالات السرطان.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

منشأ المرض

كيف يمكن أن ينشأ CUP؟

هناك عدة فرضيات بشأن مسببات ومنشأ المرض. تعد "نظرية الخلايا الجذعية" للسرطان أحد التفسيرات الأولية لسرطان ^1,2,3CUP. التقسيم غير المتزامن للخلايا الجذعية المتحولة إلى خلايا خبيثة أو محتملة الخباثة يمكن أن يُنشئ خلايا وليدة لا تنمو موضعيًا ولكن قادرة على الانتقال. ونظرًا لوجود البيئة المجهرية الملائمة لهذه النقائل، فإنها يمكن أن تنتشر إلى موضع آخر، حتى مع عدم نشوء أي ورم في النسيج الأصلي.⁴ تدعم دراسات الجينوم للورم هذه الفرضية، مع وجود تطور نسيلي موثق في أنواع سرطان مختلفة (مثل سرطان الرئة).⁵

"نظرية الخلايا الجذعية" للسرطان: خلايا جذعية سليمة -> حمض نووي طبيعي -> حمض نووي متغير -> خلية جذعية خبيثة/محتملة الخباثة -> نمو خلوي غير متحكم به -> انتشار لمفاوي أو دموي المنشأ -> سرطان غير معروف المنشأ.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

عوامل الخطر

ما هي عوامل الخطر المحتملة لمتلازمة CUP؟

تتضمن عوامل الخطر المحتملة التي تدعم الإصابة بمتلازمة ^3,2,1CUP:

داء السكري
التدخين
السمنة المفرطة
تاريخ عائلي إيجابي للإصابة بالسرطان

عوامل الخطر المحتملة لمتلازمة CUP: داء السكري، التدخين، السمنة المفرطة، تاريخ عائلي إيجابي للإصابة بالسرطان.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Available at: www.gekid.de (last accessed March 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

الخصائص السريرية

ما هي الخصائص السريرية لمتلازمة CUP؟

تقدم متلازمة CUP صورة لمرض معقد. يمكن تمييز مجموعة متنوعة من مظاهر متباينة الخواص ولكن لا يمكن تعريف أي منها بأنها تخص حصرًا متلازمة CUP‏.^1-3

أعراض سريرية شائعة مرتبطة بمتلازمة السرطان غير معروف المنشأ (CUP): ألم مستمر في مناطق معينة بالجسم، خلل وظيفي بالأمعاء والمثانة (مثل البطن أو الصدر أو الهيكل العظمي)، تورم العقد اللمفاوية (صلبة وغير مؤلمة)، تورمات وكتل ظاهرة ومحسوسة، أورام بالجلد، سعال وضيق تنفس مستمران، خلل وظيفي بالأمعاء والمثانة، فقدان شهية وفقدان وزن مجهولان السبب، الإرهاق، الحمى والتعرق الليلي المتكرران، حالات نزيف وإفرازات غير معتادة.

كيف يتم تصنيف متلازمة CUP؟

لمتلازمة CUP فئات فرعية مختلفة، حيث يمكن أن يتضمن تعريفها علاجًا محددًا. بناءً على تحليل الأنسجة، هناك فئات فرعية مختلفة.^4–6

متلازمة CUP - الخصائص السريرية - 5 فئات فرعية أساسية: 29% سرطانات غدية غير متمايزة أو ضعيفة التمايز، 5% سرطانات الخلايا الحرشفية، 5% أورام غير متمايزة، 1% سرطانات مع وجود تمايز عصبي صماوي، 60% سرطانات غدية جيدة أو متوسطة التمايز.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Available at: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (last accessed March 2019).
2. Available at: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (last accessed March 2019)
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Available at: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (last accessed March 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

التشخيص

كيف يتم تشخيص متلازمة CUP؟

إن تغاير خواص متلازمة CUP يجعل التشخيص أمرًا يتسم بالتحدي. على الرغم من أن التوقعات المتعلقة بمآل المرض لدى المرضى المصابين بمتلازمة CUP ضعيفة للغاية، يمكن أن تساعد الفحوصات التشخيصية الملائمة في تحديد المرضى المُتوقع لهم مآل جيد للمرض. تتلقى هذه الفئة الفرعية من المرضى علاجًا حسب الموضع المقترح لمنشأ الورم.¹

متلازمة CUP - التشخيص: فحوصات التشخيص الأولية: التاريخ الطبي والفحص البدني، اختبارات الدم، كيمياء الهستولوجيا المناعية، فحوصات CT للقفص الصدري/البطن/الحوض، التنظير الداخلي، الخزعة، تحليل الأنسجة -> اكتمال فحوصات التشخيص الأولية - لم يتم اكتشاف أو تأكيد موضع أولي -> فحوصات التشخيص الثانوية: تحليل الأنسجة، كيمياء الهستولوجيا المناعية، التصوير الطبي -> اكتمال فحوصات التشخيص الثانوية - تم تحديد مجموعات فرعية معينة، بما في ذلك تلك الموجودة في الفئة الفرعية الخاصة بالمآل الجيد للمرض.

بماذا توصي التوجيهات لتشخيص CUP؟

توصي الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (The European Society of Medical Oncology, ESMO) بالفحوصات التشخيصية التالية للمرضى المتوقع إصابتهم بـ¹CUP:

متلازمة CUP – برنامج تشخيصي أساسي لجميع المرضى: تاريخ معين (أورام وجراحات سابقة، ألم، تشوهات، وحمات مستأصلة، أورام غدية [للقولون]، تدخين)؛ فحص عام شامل (الجلد، الحلق، الثديان، البروستات، المستقيم، الخصيتان، العقد الليمفاوية، فحص ENT وفحص أمراض النساء)؛ تعداد خلايا الدم بالكامل، كيمياء الدم؛ CT للبطن والحوض والصدر؛ التصوير الإشعاعي للثدي في المرضى الإناث، – برنامج لفئات فرعية من مرضى CUP: MRI للثدي للمرضى الإناث؛ تحديد نسبة ألفا فيتو بروتين، HCG، CgA، PSA في المرضى الذكور؛ التنظير الداخلي/التصوير بالموجات فوق الصوتية؛ CT/(FDG-)PET؛ فحص الأوكتريوتيد (التصوير الومضاني لمستقبلات السوماتوستاتين) وCgA؛ – المجموعات المستهدفة: السيدات المصابات بنقائل العقد الليمفاوية الإبطية؛ الرجال المصابون بالسرطانة الناتجة عن تغيير في NUT، النقائل السرطانية العظمية الغدية؛ بناء على العلامات والأعراض والنتائج المعملية؛ المرضى المصابون بسرطانة الخلايا الحرشفية؛ المرضى المصابون بالأورام العصبية الصماوية؛ CgA: كروموجرانين أ؛ CT: التصوير المقطعي المحوسب؛ ENT: الأذن والأنف والحلق؛ FDG: فلوروديوكسي جلوكوز؛ HCG: موجهة الغدد التناسلية المشيمائية البشرية؛ MRI: التصوير بالرنين المغناطيسي؛ NUT: البروتين النووي الخصوي؛ PET: التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني؛ PSA: المستضد البروستاتي النوعي.

ما دور التنميط الجزيئي للورم في CUP؟

تُمكّن تقنيات التنميط الجزيئي للورم، مثل التنميط الجينومي الشامل (CGP)، من تحديد التغيرات ذات الصلة سريريًا في CUP. بناء على تقنية تسلسل الجيل التالي (NGS)، يكشف CGP عن كل من المتغيرات المعروفة والجديدة عبر الفئات الأربعة الرئيسية للتغيرات الجينومية في فئة فرعية كبيرة من الجينات المرتبطة بالسرطان ويحدد التواقيع الجينومية، أي عبء الأورام الطفري (TMB) وعدم استقرار الساتل الميكروي (MSI).^2–7

التنميط الجينومي الشامل – يحدد تسلسل الجيل التالي (NGS) بناء على التقاط الهجين التغيرات الجينومية ذات الدلالة السريرية في عينات؛ – يسمح تجميع البيانات وتحليلها بترجمة معلومات NGS إلى معلومات عملية؛ – تقدم مراجعة الخبراء العلميين/السريريين المزيد من المساعدة في اتخاذ القرارات السريرية؛ – تهدف التقارير المنظمة ومضبوطة الجودة إلى مساعدة الأطباء في تحديد الخيارات العلاجية المستهدفة أو الخاصة بالعلاج المناعي.

مثال على الممارسة السريرية لـCUP

حضرت مريضة تبلغ من العمر 53 عامًا مصابة بضيق التنفس ووجود كتلة تحت الجلد تشبه كرة الجولف في عضلة الذراع اليمنى إلى جانب حمامى الجلد المغطي. أظهر كل من PET وCT العديد من الكتل النشطة أيضيًا في كلا الرئتين.
بدلًا من تعريض المريضة لخطر أخذ خزعة من الرئتين، تقرر أخذ خزعة من آفة الجلد المتقرح على الذراع وإجراء CGP.

بدلًا من سرطان الرئة المتوقع، حدد CGP تغيرًا اندماجيًا نتج عنه بروتين ⁸EML4-ALK.

متلازمة CUP – مثال على الممارسة السريرية لـCUP – ملف المريض: أنثى، 53 عامًا؛ لا تدخن مطلقًا؛ تحضر وهي مصابة بتفاقم الإرهاق وضيق التنفس الجهدي الشديد؛ – الفحوصات التشخيصية – الفحص البدني: كتلة حجمها 3 سم صلبة تحت الجلد قريبة من الطرف العلوي الأيمن مع تغير لون الجلد المغطي إلى الحمامي وآفات في مجموعة العقد الليمفاوية البطنية والذراع العلوي الأيمن؛ تصوير PET وCT: العديد من الكتل النشطة أيضيًا في الرئتين اليمنى واليسرى؛ MRI للمخ: آفة داخل الجمجمة حجمها 3 سم في العظم الأمامي الأيسر (سمك 1.8 سم)؛ – حدد التنميط الجينومي للخزعة تغيرًا اندماجيًا نتج عنه بروتين EML4-ALK؛ EML4 (إكسونات 1–6)؛ ALK (إكسونات 20–29)؛ CT: التصوير المقطعي المحوسب: MRI: التصوير بالرنين المغناطيسي؛ PET: التصوير المقطعي بالإصدار البوزيترون.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (last accessed March 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

المآل

ما هو مآل المرضى المصابين بـCUP؟

يكون لدى 15–20% فقط من المرضى المصابين بـCUP مآل جيد للمرض بناء على التصنيف السريري الباثولوجي. يكون لدى هؤلاء المرضى أورام حساسة للعلاج الكيميائي ويمكن علاجها ويمكن أن يحققوا سيطرة طويلة المدى على المرض باستخدام أساليب علاجية متعددة التخصصات.¹

أغلبية مرضى الـCUP (80-85%) يُتوقع لهم مآل سيء للمرض، أي أن الاستجابة للعلاج ضعيفة ووسيط مدة النجاة الكلية هو أقل من سنة واحدة بشكل عام.¹

مآل المرضى المصابين بــCUP: 15–20% حالات متوقع لها مآل جيد للمرض – المرضى المصابون بأورام حساسة للعلاج الكيميائي أو أورام محتمل علاجها، الذين يمكنهم مكافحة المرض لفترة طويلة –> يتم معالجتهم معالجة مماثلة للمرضى المصابين بالأورام الأولية المكافئة التي قد انتشرت؛ – 80–85% حالات مُتوقع لها مآل سيء للمرض – المرضى الذين يتأثر مرضهم بالعلاج تأثرًا بسيطًا ووسيط مدة النجاة الكلية لديهم أقل من سنة واحدة -> العلاج الكيميائي التخفيفي.

معدلات النجاة للفئات الفرعية المُتوقع لها مآل سيء للمرض من مرضى الـCUP

معدلات النجاة للمرضى المُتوقع لهم مآل سيء للمرض منخفضة:²

عام واحد: 38%
5 أعوام: 10%
10 أعوام: 8%

متلازمة السرطان غير معروف المنشأ – شبكة أبحاث السرطان لمنظمة ميني بيرل: دراسات على مرضى الـCUP الذين تمت معالجتهم في المرحلة الثانية؛ العدد = 396؛ وسيط النجاة لمدة 9.1 أشهر؛ سنة: 38%؛ 5 أعوام: 10%؛ 10 أعوام: 8%.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

العلاج

كيف يتم التعامل مع الـCUP سريريًا؟

يجب أن يتم وضع العلاج خصيصًا ليتناسب مع المريض وفقًا للخصائص السريرية المرضية والتصنيف اللاحق لمآل المرض. ينبغي معالجة الـ15-20% من مرضى الـCUP المُتوقع لهم مآل جيد للمرض معالجة مماثلة للمرضى المصابين بالنقائل السرطانية من الأورام معروفة المنشأ المكافئة. المرضى الذين لديهم معدل خطر كبير مُتوقع لهم حاليًا مآل سيء للمرض رغم علاجهم بتركيبات مختلفة من العلاج الكيميائي في التجارب السريرية.¹

يظهر الشكل اقتراحًا للمعاملة السريرية لمرضى الـCUP، بما في ذلك توزيع المرضى إلى فئات فرعية محددة واستبعاد الأورام التي لا تعد CUP واستخدام معاملات مآل المرض:¹

المرضى المصابون بـCUP – العلاج: اشتباه كبير في ورم أولي (IHC، الاختبارات الجزيئية) مع علاج محدد محتمل: النقائل السرطانية العظمية من سرطان البروستاتا؛ الثدي، المبيضين، الرئتين، الكلى، القولون والمستقيم؛ –> استبعاد الأورام التي لا تعد CUP: ورم غير ظهاري؛ أورام الخلايا الجنسية خارج الغدد التناسلية؛ – العلاج الخاص بالموقع – CUP بمعدل خطر أقل: السيدات المصابات بالسُراط الصفاقي (ACUP)؛ الرجال المصابون بـACUP مع امتداد الإصابة للعقد الليمفاوية الإبطية؛ سرطانة الخلايا الحرشفية مع امتداد الإصابة للعقدة اللمفية الرقبية؛ CUP العصبي الصماوي؛ مظاهر CUP على عضو واحد؛ السرطانة غير المتمايزةالناتجة عن تغيير في NUT؛ CUP شبيه بسرطان القولون والمستقيم (IHC/النمط الجزيئي)؛ CUP شبيه بسرطان البروستاتا؛ ACUP: السرطان الغدي غير معروف المنشأ؛ ECOG: المجموعة الشرقية التعاونية للأورام؛ IHC: كيمياء الهستولوجيا المناعية؛ LDH: إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات؛ NUT: البروتين النووي الخصوي؛ OS: النجاة الكلية؛ PS: حالة الأداء. Modified from Fizazi, K., et al.

خيارات العلاج المتطورة لمرضى CUP

في الأعوام الأخيرة، تمت إضافة خيارين إضافيين للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين كما هو موضح في الصورة على اليمين.^2–9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.