Изчерпателно геномно профилиране (ИГП) и роля при лечение на КНПЛ

Въведение

Какво представлява подходът на изчерпателно геномно профилиране?

Изчерпателното геномно профилиране (ИГП) може да бъде проведено при различни типове ракови заболявания за превръщане на геномните данни в клинично значима информация. То може да Ви бъде от помощ за определяне на молекулярно насочените терапевтични възможности при КНПЛ.^1–4

Секвениране от следващо поколение с хибридно улавяне (NGS) идентифицира клинично значими геномни алтерации в пробата – Агрегирането на данни и анализът им позволява превръщането на информацията от NGS в работещо познание – Прегледът от научни/клинични експерти допълнително подпомага вземането на клинични решения – Задълбоченият доклад с контролирано качество има за цел да помогне на лекарите да идентифицират опциите за таргетна терапия или имунотерапевтично лечение.

Какво открива ИГП?

ИГП използва технологията за секвениране от следващото поколение (NGS) за откриване на известни и неизвестни варианти в четирите основни класа геномни алтерации в голям набор от свързани с рака гени и идентифицира геномни сигнатури, т.е. туморен мутационен товар (TMB) и микросателитна нестабилност (MSI).^4–9

Изчерпателно геномно профилиране – ДНК на тумор -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

Какви видове алтерации може да идентифицира ИГП?

Например всички услуги на Foundation Medicine откриват четирите основни класа геномни алтерации с един тест. FoundationOne®CDx допълнително отчита TMB и MSI, а FoundationOne®Liquid отчита MSI.^3–5,10

Изчерпателно геномно профилиране – базови субституции – инсерции и делеции – промени (алтерации) на броя на копията – пренареждания – геномни сигнатури.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. На разположение на: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (последно достъпен през март 2019 г.).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Можете да ги намерите на: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (последно достъпен през януари 2019 г.).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Изчерпателно геномно профилиране в сравнение с профилиране на генна експресия

Как се сравняват ИГП с профилиране на генна експресия (ПГЕ)?

Както беше посочено, ИГП идентифицира основните алтерации в туморната ДНК, докато ПГЕ анализира моделите на генна експресия на базата на мРНК. Моделите на генна експресия могат да бъдат установени в повечето метастази, и може да покажат тъканите, от които са възникнали (произхода на тумора).^1–4

Изчерпателното геномно профилиране – анализира основните алтерации в туморната ДНК – ДНК се споделя от всички клетки и алтерация в определен ген би дала допълнителна информация за лечение независимо от изходната тъкан – изходната тъкан не определя лечението, тъй като терапиите са насочени към специфични алтерации на ДНК – профилирането на генна експресия анализира генната експресия на базата на мРНК – експресията на мРНК е клетъчно- и тъканно-специфична за изходната тъкан и се запазва в туморните клетки – възможно е да се определи произхода на тумора и да бъде проведено последващо лечение в зависимост от изходната тъкан.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Пример за ползите от ИГП при рак на белите дробове

Илюстрирано при недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) ИГП

ИГП с валидирани тестове с мултигенни панели – идентифицира потенциални и клинично значими геномни алтерации в туморната тъкан. Терапевтичните възможности могат да бъдат индивидуализирани спрямо наличните изменения при пациента.¹
На преден план в това развитие стои НДРБД, при който таргетните терапии са клинично валидирани и са демонстрирали подобряване на резултатите.^2–8

НДРБД е считан за едно заболяване. Вече знаем, че много, различни алтерации са в основата на развитието на рака на белите дробове. Разглеждайки различните подтипове на НДРБД, ние разбираме, че разнообразието от геномните профили определя различните подтипове. Чрез използване на ИГП се разкрива разнообразието на подтипове на НДРБД.

Изчерпателно геномно профилиране – Таргетна терапия А: EGFR – таргетна терапия В: NTRK – таргетна терапия С: ALK – таргетна терапия D: BRAF – имунотерапия: TMB-висок – стандартно лечение: няма установени алтерации.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Можете да ги намерите: www.foundationmedicine.com (последно достъпен 2019 г.).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

Потенциалът на ИГП при КНПЛ синдром

Какъв е потенциалът на ИГП при КНПЛ синдром?

По-голямата част от пациентите с КНПЛ (80–85%) имат неблагоприятен профил на риска и към момента имат лоша прогноза независимо от лечението с различни химиотерапевтични комбинации в клиничните проучвания. В тази специфична група процентът на отговор към лечението е нисък и медианата на обща преживяемост е като цяло по-малко от една година. ИГП показва, че почти всички проби с КНПЛ имат алтерации, които могат да бъдат таргетирани; налице е потенциал за решаване на проблема с ограничените терапевтични възможности и лошата прогноза за пациентите с КНПЛ.^1,2

Голямо разнообразие на геномните алтерации, наблюдавано в пробите от аКНПЛ – изчерпателното геномно профилиране е показало, че почти всички проби от КНПЛ имат алтерации, които подлежат на таргетиране – идентифицирани са различни геномни алтерации.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Възможности за молекулярно насочена терапия

Пациенти с КНПЛ с лоша прогноза получават стандартна терапия: платина-базирана дублетна химиотерапия или паклитаксел. В няколко фаза II проучвания, с приложението на комбинации платина/таксан или паклитаксел, общата честота на отговор е приблизително 30%, а медианата на обща преживяемост варира от 7 до 11 месеца.^1–3

Потенциалът на ИГП при КНПЛ синдром

Пациентите с КНПЛ представляват хетерогенна популация, която има разнообразни алтерации с потенциал за таргетиране. Една публикация показва, че 30% от пациентите са с геномни алтерации, идентифицирани чрез молекулярно профилиране, с потенциал за таргетиране.⁴
Както е описано в друга публикация, проби от 200 случая на КНПЛ са анализирани с ИГП (тъканно-базиран тест на Foundation Medicine), за да се определи възможно ли е идентифициране на геномни алтерации, които могат да послужат като основа за приложението на таргетна терапия при КНПЛ.⁵
От 200 случая на CUP 96% са имали поне една геномна алтерация, като при 85% от тях са идентифицирани една или повече клинично значими геномни алтерации (169 от 200).⁵

Анализиране на данните за пациенти с КНПЛ в базата данни FoundationCore^TM

Анализиране на данните за пациенти с КНПЛ от базата данни FoundationCore^TM (състояща се от данни на Foundation Medicine) също сочи, че проспективно клинично проучване с молекулярно насочени терапии е целесъобразно от клинична гледна точка.⁶

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).