cup-syndrome-bg

Въведение

Какво е определението за КНПЛ?

КНПЛ (карцином с неизвестна първична локализация) синдромът се дефинира като хистологично и клинично доказан карцином, за който към момента на диагностицирането могат да бъдат установени само метастази, но не може да се открие първичния тумор.¹

Каква е честотата на КНПЛ?

КНПЛ синдромът е приблизително 3–5% от всички случаи на рак.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Патогенеза

Как може да се развие КНПЛ?

Има различни хипотези за етиологията и патогенезата на КНПЛ. Едно предполагаемо обяснение е „Теорията на стволовите клетки“ за развитието на карциномите.^1–3 Несинхронно делене на предзлокачествено или злокачествено трансформирани стволови клетки може да продуцира дъщерни клетки, които не се развиват локално, а са в състояние да метастазират. Като се има предвид благоприятната микросреда за тези метастази, те могат да се разпространят към други места, въпреки че не се развива тумор в изходната тъкан.⁴ Тази хипотеза се подкрепя от туморната геномика, с клонална еволюция документирана при различни ракови заболявания (напр. рак на белия дроб).⁵

„Теорията на стволовите клетки“ за развитието на карцином: здрава стволова клетка -> нормална ДНК -> изменена ДНК -> предзлокачествена/злокачествена стволова клетка ->неконтролиран клетъчен растеж -> хематогенно или лимфогенно разпространение -> карцином с неизвестна първична локализация.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Рискови фактори

Какви са потенциалните рискови фактори за КНПЛ?

Потенциалните рискови фактори, които способстват за развитието на КНПЛ синдром, включват:^1-3

Захарен диабет
Пушене
Затлъстяване
Наличие на фамилна анамнеза за ракови заболявания

Рискови фактори за КНПЛ синдром: захарен диабет, пушене, затлъстяване, наличие на фамилна анамнеза за ракови заболявания.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Можете да ги намерите: www.gekid.de (последно достъпен 2019 г.).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Клинични характеристики

Какви са клиничните характеристики на КНПЛ синдрома?

КНПЛ синдромът е с комплексна клинична картина. Могат да се разграничат различни разнородни прояви, но нито една не е идентифицирана като изключително специфична за КНПЛ синдрома.^1-3

Чести клинични симптоми, свързани с КНПЛ: постоянна болка в определени области на тялото, нарушена функция на червата и пикочния мехур (напр. корема, гърдите или костите), подути лимфни възли (твърди и неболезнени), видими и палпиращи се подутини и бучки, кожни тумори, персистираща кашлица и недостиг на въздух, нарушена функция на червата и пикочния мехур, необяснима загуба на апетит и загуба на тегло, умора, повтаряща се треска и нощно изпотяване, необичайно кървене и изхождания.

Как се категоризира КНПЛ синдромът?

КНПЛ има различни подтипове, идентификацията на които може да предполага специфично лечение. На базата на хистологията има 5 различни подтипа.^4–6

КНПЛ синдром – клинични признаци – 5 първични подтипа: 29% недиференцирани или слабо диференцирани аденокарциноми, 5% плоскоклетъчни карциноми, 5% недиференцирани неоплазми, 1% карциноми с невроендокринна диференциация, 60% добре и умерено диференцирани аденокарциноми.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Можете да ги намерите на: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (последен достъп през март 2019 г.).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Можете да ги намерите на: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (последно достъпван март 2019 г.).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Можете да ги намерите на: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (последно достъпван март 2019 г.).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Диагноза

Как се поставя диагнозата КНПЛ?

Хетерогенността на КНПЛ синдрома поставя предизвикателства пред поставянето на диагнозата. Въпреки че прогнозата за пациентите с КНПЛ е като цяло лоша, подходящите диагностични изследвания може да помогнат за идентифициране на пациенти, които могат да имат благоприятна прогноза. Този подтип от пациенти получава терапия в съответствие с предполагаемото място на възникване на първичния тумор.¹

КНПЛ синдром – диагноза: първоначални диагностични изследвания: анамнеза и физикално изследване, кръвни тестове, имунохистохимия, КТ изображения на гръден кош/корем/таз, ендоскопия, биопсия, хистология -> завършени първоначални диагностични изследвания – първичната локализация не е открита и потвърдена –> допълнителни диагностични изследвания: хистология, имунохистохимия, образна диагностика -> завършени допълнителни диагностични изследвания – идентифицирани са специфични подтипове, включително тези в подгрупата с благоприятна прогноза.

Какво препоръчват клиничните ръководства за поставянето на диагнозата КНПЛ?

Европейското дружество по медицинска онкология (European Society of Medical Oncology – ESMO) препоръчва провеждането на следните диагностични изследвания на пациенти със съмнение за КНПЛ:¹

КНПЛ синдром – основна програма за поставяне на диагноза за всички пациенти: специфична анамнеза (предшестващи онкологични заболявания и хирургични операции, болка, аномалии, ексцезирани невуси, аденоми [дебелото черво], пушене); цялостен общ преглед (кожа, гърло, млечни жлези, простата, ректум, тестиси, лимфни възли, УНГ и гинекологичен преглед); пълна кръвна картина, биохимичен анализ на кръвта; КТ на корем, таз и гръден кош; мамография при жени; – програма в подтипове на КНПЛ: ЯМР на млечни жлези при жени; изследване на α-фетопротеин, HCG, CgA, PSA при мъже; ендоскопия/ултразвуково изследване; CT/(FDG-)PET; октреоскан (сцинтиграфия на соматостатинов рецептор) и CgA; – таргетни групи: жени с метастази в аксиларните лимфни възли; мъже с NUT карцином, аденокарциноматозни костни метастази; в зависимост от признаците, симптомите и лабораторните резултати; пациенти с цервикален плоскоклетъчен карцином; пациенти с невроендокринни тумори; CgA: хромогранин A; КТ: компютърна томография; УНГ: уши, нос, гърло; FDG: флуородеоксиглюкоза; HCG: човешки хорион гонадотропин; ЯМР: ядрено-магнитен резонанс; NUT: ядрен протеин в тестисите; PET: позитронно-емисионна томография; PSA: простатно-специфичен антиген.

Каква е ролята на молекулярното туморно профилиране при КНПЛ?

Техниките за молекулярно туморно профилиране, например изчерпателното геномно профилиране (ИГП), правят възможно идентифицирането на клинично значими алтерации при КНПЛ. На базата на технологията за секвениране от следващото поколение (NGS) ИГП открива известни и неизвестни варианти в четири основни класа геномни алтерации в голям набор от свързани с рака гени и идентифицира геномни сигнатури, т.е. туморен мутационен товар (TMB) и микросателитна нестабилност (MSI).^2–7

Секвениране на следващото поколение с хибридно улавяне (NGS) идентифицира клинично значими геномни алтерации в пробата – Агрегирането на данни и анализа им позволява превръщането на информацията от NGS в работещо познание – Прегледът от научни/клинични експерти допълнително подпомага вземането на клинични решения – задълбоченият доклад с контролирано качество има за цел да помогне на лекарите да идентифицират опциите за таргетна терапия или имунотерапевтично лечение.

Примери на КНПЛ от клиничната практика

53-годишна пациентка съобщава за задух и подкожно образование с размер на топка за голф в десния бицепс с еритема на надлежащата кожа. PET и КТ показват множество метаболитно активни лезии в двата бели дроба.

Вместо да се подлага пациентът на риск от биопсия на белия дроб, беше решено да се биопсира кожната лезия на ръката и да се извърши ИГП. В лезията от предполагаем рак на белите дробове, ИГП идентифицира алтерация – EML4-ALK⁸ сливане.

КНПЛ синдром – примери на КНПЛ от клиничната практика – профил на пациент – жена, възраст 53 години; никога не е пушила; оплаква се от засилваща се умора и тежка диспнея при физическо натоварване; – диагностични изследвания – физикален преглед: 3-сантиметрова твърда, подкожна, проксимална маса на десния горен крайник с еритематозно обезцветяване на надлежащата кожа и лезии в целиачния лимфен басейн и дясната горна част на ръката; Образна диагностика с PET и КТ: множество метаболитно активни маси в десния и левия бял дроб; ЯМР на мозък: 3-сантиметрова транскраниална лезия в ляво на челна кост (дебелина 1,8 cm); – геномно профилиране на биопсия, идентифицирана алтерация - EML4-ALK сливане; EML4 (екзони 1–6); ALK (екзони 20–29); КТ: компютърна томография: ЯМР: ядрено-магнитен резонанс; PET: позитронно-емисионна томография.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Можете да ги намерите: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (последно достъпен през март 2019 г.).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Прогноза

Каква е прогнозата за пациентите с КНПЛ?

Само 15–20% от пациентите с КНПЛ имат благоприятна прогноза на базата на тяхната клинико-патологична класификация. Тези пациенти имат чувствителни на химиотерапия и потенциално лечими тумори и могат да постигнат дългосрочен контрол на заболяването с мултидисциплинарен подход.¹

По-голямата част от пациентите с КНПЛ (80–85%) имат лоша прогноза, което означава, че не отговарят добре на лечението и медианата на обща преживяемост е по-малка от една година.¹

Прогноза за пациенти с КНПЛ: 15–20% от случаите са с благоприятна прогноза – пациенти с чувствителни на химиотерапия и потенциално лечими тумори, които могат да постигнат дългосрочен контрол на заболяването –> лечението е подобно на това при пациенти с еквивалентен първичен тумор, който е метастазирал; – 80–85% от случаите са с лоша прогноза – пациенти, чието заболяване има слаба чувствителност към терапията и имат медиана на обща преживяемост < 1 година -> палиативна химиотерапия.

Дългосрочна обща преживяемост при подгрупата от пациенти с КНПЛ с лоша прогноза

Дългосрочната обща преживяемост при пациенти с лоша прогноза е ниска:²

1 година: 38%
5 години: 10%
10 години: 8%

КНПЛ синдром – Minnie Pearl Cancer Research Network: Пациенти с КНПЛ, лекувани във фаза II проучвания; N = 396; медиана на обща преживяемост 9,1 месеца; 1 година: 38%; 5 години: 10%; 10 години: 8%.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Лечение

Как се лекува КНПЛ?

Лечението трябва да бъде индивидуално разработено за отделния пациент в съответствие с клинико-патологичните характеристики и неговата последваща класификация по отношение на прогнозата. 15–20% от пациентите с КНПЛ с благоприятна прогноза трябва да се лекуват подобно на пациентите с метастази от еквивалентен, известен първичен тумор. Пациентите с неблагоприятен профил на риска към момента имат лоша прогноза, независимо от лечението с различни химиотерапевтични комбинации в клиничните проучвания.¹

Фигурата показва предложение за поведение при пациенти с КНПЛ, включително разпределяне в дефинирани подтипове, изключване на неоплазми, които не са с неизвестна първична локализация и употребата на прогностичните маркери:¹

Пациенти с КНПЛ – лечение: силни съмнения за първичен тумор (IHC, молекулярно изследване) с потенциално специфично лечение: костни метастази от карцином на простатата; млечна жлеза, яйчник, бял дроб, бъбречно-клетъчен, колоректален; –> изключване на неоплазми, които не са КНПЛ: неепителни тумори; екстрагонадни герминативно-клетъчни тумори; – специфично з алокализацията лечение – КНПЛ с благоприятен профил на риска: жени с перитонеална карциноза (КНПЛ); мъже с аКНПЛ със засягане на аксиларните лимфни възли, плоскоклетъчен карцином със засягане на шийните лимфни възли; невроендокринен КНПЛ; КНПЛ с манифестиране в един орган; недиференциран NUT карцином; колоректалноподобен КНПЛ (IHC/молекулярен профил); подобен на карцином на простата КНПЛ; аКНПЛ: аденокарцином с неизвестен произход; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group ; IHC: имунохистохимия; LDH: лактат дехидрогеназа; NUT: ядрен протеин в тестисите; ОП: обща преживяемост; PS: общо състояние на болния. Модифициран от Fizazi, K., et al.

Развиващи се възможности за лечение на пациенти с КНПЛ

През последните години платина-базираната химиотерапията се допълва от две допълнителни опции, както е показано на изображението вдясно.^2–9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.