Komplexní genomové profilování (CGP) a role v léčbě CUP

Úvod

Co je přístup založený na komplexním genomovém profilování?

Komplexní genomové profilování (CGP) lze provádět u různých typů malignit s cílem převést genomická data na klinicky relevantní informace. Může pomoci definovat možnosti molekulárně řízené léčby u CUP.^1-4

Komplexní genomové profilování – technologie sekvenování nové generace založené na bázi hybridizačního záchytu identifikuje klinicky relevantní genomické alterace ve vzorku; – agregace a analýza údajů umožňují převedení informací z NGS na využitelné znalosti; – vyhodnocení vědeckým/klinickým odborníkem dále pomáhá při rozhodování; – zpráva, která prošla kontrolou kvality, pomáhá lékařům identifikovat možnosti cílené terapie a imunoterapie.

Co CGP detekuje?

CGP používá technologii sekvenování nové generace (NGS) k detekci známých a nových variant ve čtyřech hlavních třídách genomických alterací ve skupině genů spojených se vznikem
a vývojem malignit a identifikuje genomické charakteristiky, tzn. mutační nálož (TMB)
a mikrosatelitovou nestabilitu (MSI).^4–9

Komplexní genomové profilování – DNA tumoru -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF

Jaký typ alterací může CGP identifikovat?

Všechny služby společnosti Foundation Medicine detekují čtyři hlavní třídy genomových alterací v jednom testu. FoundationOne®CDx kromě toho stanovuje TMB a MSI; FoundationOne®Liquid hlásí MSI.^3-5,10

Komplexní genomové profilování – substituce bází – inzerce a delece – alterace počtu kopií – fúze – genomické charakteristiky

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. K dispozici na: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (z 03/2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. K dispozici na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (z 01/2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Komplexní genomové profilování a profilování genové exprese

Jaký je rozdíl mezi CGP a profilováním genové exprese (GEP)?

Jak je uvedeno, CGP identifikuje základní alterace DNA tumoru, kdežto GEP analyzuje vzorce genové exprese na základě mRNA. Vzorce genové exprese lze rozeznat u většiny metastáz, kde vzorce můžou odrážet původní tkáň.^1-4

Komplexní genomové profilování – analyzuje základní alterace DNA nádoru – všechny buňky sdílí DNA a alterace specifického genu můžou poskytnout další informace o léčbě bez ohledu na původní tkáň – původní tkáň neurčuje léčbu, jelikož jsou léčby zaměřené na specifické alterace DNA – profilování genové exprese analyzuje genovou expresi na základě mRNA – exprese mRNA vykazuje vzorce specifické pro buňky a tkáně uchovávané v maligních buňkách – potenciálně bude možné stanovit původní tkáň metastatických maligních buněk a následnou léčbu založit na místě malignity.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Příklad použití CGP u rakoviny plic

CGP u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

CGP, s validovanými panelovými testy několika genů, identifikuje potenciálně klinicky relevantní genomové alterace tkáně tumoru. Léčebné možnosti lze individualizovat dle identifikovaných alterací daného pacienta.¹
V popředí tohoto vývoje stojí NSCLC, pro které byly klinicky validovány cílené terapie, jež prokázaly zlepšení výsledků. ^2–8

NSCLC byl považován za jedno onemocnění. Nyní víme, že mnoho různých alterací vede ke vzniku rakoviny plic. Při pohledu na různé typy NSCLC zjistíme, že různé genomové profily odhalují různé entity. Pomocí CGP lze NSCLC rozdělit na různé malé molekulární podtypy.

Komplexní genomové profilování – cílená terapie A: EGFR – cílená terapie B: NTRK – cílená terapie C: ALK – cílená terapie D: BRAF – imunoterapie: TMB-vys – standardní léčba: bez zjištěných alterací.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. K dispozici na: www.foundationmedicine.com (z 03/2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

Potenciál CGP u syndromu CUP

Jaký je potenciál CGP u syndromu CUP?

Většina pacientů s CUP (80 až 85 %) má nepříznivý rizikový profil a špatnou prognózu
i přes léčbu různými chemoterapeutickými kombinacemi v klinických hodnoceních. V této specifické skupině je odpověď na léčbu nízká
a medián celkové doby přežití je obecně kratší než jeden rok. CGP prokázalo, že téměř všechny vzorky CUP mají zaměřitelné alterace, což potenciálně řeší omezené možnosti a špatnou prognózu pacientů s CUP.^1,2

Vysoká diverzita genomových alterací pozorovaných u vzorků ACUP – komplexní genomové profilování prokázalo, že téměř všechny vzorky CUP mají zaměřitelné alterace – různé identifikované genomické alterace.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Možnosti molekulárně řízené terapie

Pacienti s CUP se špatnou prognózou dostávají standardní terapii: chemoterapii založenou na dvojkombinaci platiny nebo paklitaxel.
V několika studiích fáze II používajících kombinace platiny/taxanu nebo paklitaxel byla celková míra odpovědi přibližně 30 % a medián doby přežití 7 až 11 měsíců.^1-3

Potenciál CGP u syndromu CUP

Pacienti s CUP představují heterogenní populaci s různými potenciálně zaměřitelnými alteracemi. Jedna publikace ukázala, že 30 % pacientů mělo potenciálně zaměřitelné genomické alterace identifikované molekulárním profilováním tumoru.⁴

Jak uvádí jiná publikace, vzorky 200 případů CUP byly analyzovány pomocí CGP (test tkáňové biopsie společnosti Foundation Medicine) s cílem stanovit, jestli lze identifikovat genomické alterace, které můžou sloužit jako základ pro cílenou terapii u CUP.⁵ Z 200 případů CUP vykazovalo 96 % minimálně jednu genomickou alteraci, přičemž jedna nebo více klinicky relevantních genomických alterací
bylo identifikováno u 85 % těchto případů (169 z 200).⁵

Potenciál CGP u syndromu CUP: 96 % z 200 profilovaných případů CUP mělo alespoň jednu genomickou alteraci – 85 % z těchto případů mělo ≥ 1 identifikovanou klinicky relevantní genomickou alteraci (169 z 200).

Analýza údajů o pacientech s CUP
z databáze FoundationCore^TM

Analýza údajů pacientů s CUP z databáze FoundationCore^TM (sestávající z údajů společnosti Foundation Medicine) také ukázala, že prospektivní klinické hodnocení s molekulárně zaměřenými terapiemi je klinicky zvladatelné.⁶

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).