cup-syndrome-cs

Úvod

Jaká je definice CUP?

Zhoubný novotvar bez určení lokalizace (malignita neznámého původu) je definován jako histologicky a klinicky ověřená malignita, u které jsou v době stanovení diagnózy detekovatelné pouze metastázy, ne však primární tumor.¹

CUP (malignita neznámého původu) je definován jako histologicky a klinicky ověřená malignita, u které jsou v době stanovení diagnózy detekovatelné pouze metastázy, ne však primární tumor. – Jaterní metastáza – plicní metastáza – neznámý primární tumor.

Jak častý je CUP?

CUP představuje přibližně 3 až 5 % všech případů malignit.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Patogeneze

Jak může CUP vzniknout?

Existují různé hypotézy o etiologii a patogenezi. Jedním možným vysvětlením CUP je „teorie kmenových buněk“ rakoviny.^1–3 Asynchronní dělení premaligně nebo maligně transformovaných kmenových buněk může vést ke vzniku dceřiných buněk, které nerostou lokálně, ale jsou schopné metastazovat. Vzhledem k příznivému mikroprostředí těchto metastáz se můžou rozšířit na jiné místo, i když žádný tumor nevzniká v oblasti původní tkáně.⁴ Tuto hypotézu podporuje genomika tumoru
s klonální evolucí dokumentovanou u různých malignit (např. rakovina plic).⁵

„Teorie kmenových buněk“ rakoviny: zdravé kmenové buňky -> normální DNA -> změněná DNA -> premaligní/maligní kmenové buňky -> nekontrolovaný buněčný růst -> hematogenní nebo lymfatická diseminace -> malignita neznámého původu.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Rizikové faktory

Jaké jsou potenciální rizikové faktory CUP?

Potenciální rizikové faktory podporující vývoj syndromu CUP zahrnují:^1-3

Diabetes mellitus
Kouření
Obezita
Pozitivní rodinná onkologická anamnéza

Rizikové faktory CUP: diabetes mellitus, kouření, obezita, pozitivní rodinná onkologická anamnéza

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. K dispozici na: www.gekid.de (z 03/2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Klinická charakteristika

Jaká je klinická charakteristika syndromu CUP?

CUP se manifestuje komplexním obrazem onemocnění. Lze rozlišovat různé příznaky, ale žádné nebyly identifikované jako výlučně specifické pro syndrom CUP.^1-3

Běžné klinické příznaky spojené s CUP: perzistentní bolest ve specifických oblastech těla (např. břicho, hrudník nebo kosti), zduřelé lymfatické uzliny (tuhé a nebolestivé), viditelné a hmatatelné dolíčky a hrudky, kožní nádory, perzistentní kašel a dyspnoe, dysfunkce střev a močového měchýře, nevysvětlená ztráta chuti k jídlu a pokles hmotnosti, únava, rekurentní horečky a noční pocení, neobvyklé krvácení a výtok.

Jak je dělen syndrom CUP?

CCUP má různé podskupiny, po jejichž identifikaci lze nabídnout specifickou léčbu. Podle histologického vyšetření jsou tyto nádory děleny na 5 různých podskupin.^4-6

CUP – klinická charakteristika – 5 primárních podskupin: 29 % – nediferencované nebo špatně diferencované adenokarcinomy, 5 % – spinocelulární karcinomy, 5 % – nediferencované neoplázie, 1 % – karcinomy s neuroendokrinní diferenciací, 60 % – dobře a středně diferencované adenokarcinomy

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. K dispozici na: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (z 03/2019).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. K dispozici na: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (z 03/2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. K dispozici na: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (z 03/2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. Doporučení NCCN verze 02.2019.

Diagnóza

Jak se CUP diagnostikuje?

Z důvodu heterogenity CUP je diagnostika náročná. I když je prognóza u pacientů s CUP obvykle špatná, odpovídající diagnostický postup může pomoci identifikovat pacienty, kteří mohou mít příznivou prognózu. Tato podskupina pacientů dostane léčbu dle navrhovaného původu nádoru.¹

CUP – diagnóza: úvodní diagnostický postup: osobní anamnéza a fyzikální vyšetření, krevní testy, imunohistochemie, CT hrudníku/břicha/pánve, endoskopie, biopsie, histologie -> úvodní diagnostický postup dokončen – nebylo zjištěno a potvrzeno žádné origo -> sekundární diagnostický postup: histologie, imunohistochemie, zobrazování -> sekundární diagnostický postup dokončen – identifikovány specifické podskupiny včetně podskupin s příznivou prognózou.

Co doporučují pokyny pro diagnostiku CUP?

European Society of Medical Oncology (ESMO) doporučuje následující diagnostický postup pro pacienty s podezřením na CUP:¹

CUP – základní diagnostický program u všech pacientů: specifická anamnéza (předchozí nádory a operace, bolest, abnormality, excidované névy, adenomy (kolon), kouření); pečlivé celkové vyšetření (kůže, krk, prsa, prostata, rektum, varlata, lymfatické uzliny, ORL a gynekologické vyšetření); kompletní krevní obraz, krevní biochemie; CT břicha, pánve a hrudníku; mamografie u žen; – program u podskupin CUP: MRI prsou u žen; stanovení α-fetoproteinu, HCG, CgA, PSA u mužů; endoskopie/ultrazvuk; CT/(FDG-)PET; octreoscan (scintigrafie receptoru pro somatostatin) a CgA; – cílové skupiny: ženy s metastázami do axilárních lymfatických uzlin; muži s karcinomem NUT, adenokarcinomovými kostními metastázami; v závislosti na známkách, příznacích a laboratorních výsledcích; pacientky se spinocelulárním karcinomem v oblasti hlavy a krku; pacienti s neuroendokrinními tumory; CgA: chromgranin A; CT: počítačová tomografie; ORL: otorhinolaryngologie; FDG: fluorodeoxyglukóza; HCG: lidský choriový gonadotropin; MRI: zobrazení pomocí magnetické rezonance; NUT: nukleární protein ve varlatech; PET: pozitronová emisní tomografie; PSA: prostatický specifický antigen.

Jaká je role molekulárního profilování tumoru u CUP?

Techniky molekulárního profilování tumoru jako např. komplexní genomové profilování (CGP) umožňují identifikovat klinicky relevantní alterace u CUP. CGP používá technologii sekvenování nové generace (NGS) k detekci známých
a nových variant ve čtyřech hlavních třídách genomických alterací ve velké podskupině genů spojených s malignitami a identifikuje genomické charakteristiky, tzn. mutační zátěž tumoru (TMB) a mikrosatelitovou nestabilitu (MSI).^2-7

Komplexní genomové profilování – sekvenování nové generace (NGS) na základě hybridizace sond komplementárních k cílové sekvenci identifikuje klinicky relevantní genomické alterace ve vzorku; – agregace a analýza údajů umožňují převedení informací z NGS na užitečné znalosti; – vyhodnocení vědeckým/klinickým expertem dále pomáhá při rozhodování; – zpráva, která prošla kontrolou kvality, pomáhá lékařům identifikovat možnosti cílené terapie a imunoterapie.

Příklad CUP z klinické praxe

53letá žena se dostavila z důvodu dyspnoe
a podkožní masy velikosti golfového míčku
v pravém bicepsu s erytémem kůže nad touto oblastí. PET a CT prokázaly několik metabolicky aktivních mas v obou plicích. Před biopsií plic byla vzhledem k rizikům upřednostněna biopsie kožní léze v paži a provedení CGP.

Místo suspektní rakoviny plic odhalilo CGP alteraci spojenou s fúzí EML4-ALK.⁸

CUP – příklad CUP z klinické praxe – profil pacienta: žena, 53 let; nikdy nekouřila; přichází se zhoršující se únavou a závažnou námahovou dyspnoe; – diagnostický postup – fyzikální vyšetření: 3cm tuhá podkožní masa v proximální části pravé horní končetiny s erytematózním zbarvením kůže nad oblastí a léze v břišním lymfatickém povodí a horní části pravého ramene; zobrazení PET a CT: několik metabolicky aktivních mas v pravé a levé plíci; MRI mozku: 3cm transkraniální léze v levé frontální kosti (tloušťka 1,8 cm); – genomické profilování z biopsie identifikovalo alteraci s fúzí EML4-ALK; EML4 (exony 1–6); ALK (exony 20–29); CT: počítačová tomografie: MRI: zobrazení magnetickou rezonancí; PET: pozitronová emisní tomografie.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. K dispozici na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (z 03/2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognóza

Jaká je prognóza pacientů s CUP?

Pouze 15-20 % pacientů s CUP má příznivou prognózu na základě klinickopatologické klasifikace. Tito pacienti mají chemosenzitivní
a potenciálně vyléčitelné tumory
a multidisciplinárním přístupem můžou dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění.¹

Většina pacientů s CUP (80 až 85 %) má špatnou prognózu, tzn. odpověď na léčbu je špatná a medián doby přežití je obvykle méně než jeden rok.¹

Prognóza pacientů s CUP: 15–20 % případů s příznivou prognózou – pacienti s chemisenzitivními a potenciálně vyléčitelnými tumory, kteří můžou dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění -> léčba podobná jako u pacientů s ekvivalentním primárním tumorem, který metastazoval; – 80–85 % případů se špatnou prognózou – pacienti, jejichž onemocnění má nízkou citlivost na terapii a kteří mají medián celkové doby přežití < 1 rok -> paliativní chemoterapie.

Přežívání u pacientů s CUP se špatnou prognózou

Míra přežití u pacientů se špatnou prognózou je nízká:²

1 rok: 38 %
5 let: 10 %
10 let: 8 %

CUP – Minnie Pearl Cancer Research Network: pacienti s CUP léčení ve studiích fáze II; N = 396; medián doby přežití 9,1 měsíce; 1 rok: 38 %; 5 let: 10 %; 10 let: 8 %.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Léčba

Jak se CUP klinicky léčí?

Léčba by měla být přizpůsobena individuálnímu pacientovi dle klinickopatologických charakteristik a následné prognostické klasifikace. 15 až 20 % pacientů s CUP s příznivou prognózou by mělo dostat podobnou léčbu jako pacienti s metastázami ekvivalentních známých primárních tumorů. Pacienti s nepříznivými rizikovými profily mají v současnosti špatnou prognózu i přes léčbu různými chemoterapeutickými kombinacemi v klinických hodnoceních.¹

Obrázek znázorňuje návrh klinické léčby pacientů s CUP, včetně přiřazení do definovaných podskupin, vyloučení neoplázií jiných než CUP a použití prognostických parametrů:¹

Pacient s CUP – léčba: silné podezření na primární tumor (IHC, molekulární testování) s potenciální specifickou léčbou: kostní metastázy rakoviny prostaty; prs, vaječníky, plíce, renální, kolorektální; -> vyloučení neoplázií jiných než CUP: non-epiteliální tumor; extragonadální germinální tumory; – léčba specifická pro místo – CUP s příznivým rizikovým profilem: ženy s peritoneální karcinomatózou (ACUP); muži s ACUP s postižením axilárních lymfatických uzlin; spinocelulární karcinom s postižením lymfatických uzlin krčku; neuroendokrinní CUP; CUP s postižením jednoho orgánu; nediferencovaný karcinom NUT; CUP podobný kolorektálnímu karcinomu (IHC/molekulární profil); CUP podobný rakovině prostaty; ACUP: adenokarcinom neznámého origa; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHC: imunohistochemie; LDH: laktátdehydrogenáza; NUT: nukleární protein ve varlatech; OS: celková míra přežití; PS: výkonnostní stav. Upraveno dle Fizazi, K., et al.

Vývoj léčebných možností pro pacienty s CUP

V posledních letech byla chemoterapie založená na platině doplněna o dvě další možnosti, jak znázorňuje obrázek napravo.^2-9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.