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Umfassendes genomisches Tumorprofiling (CGP)

Erfahren Sie mehr über umfassendes genomisches Tumorprofiling (Comprehensive Genomic Profiling, CGP) und die Möglichkeiten dieser Methode zur Übersetzunggenomischer Daten in klinisch relevante Informationen. Hiermit lassen sich möglicherweise für CUP-Patienten geeignete, spezifische Behandlungsmöglichkeiten ermitteln.

Einleitung

Worum geht es beim umfassenden genomischen Tumorprofiling?

Umfassendes genomisches Tumorprofiling (Comprehensive Genomic Profiling, CGP) kann unabhängig von der Krebsart durchgeführt werden, um genomische Daten in klinisch relevante Informationen zu übersetzen. Es kann als Grundlage für molekular zielgeführte Therapieoptionen bei CUP dienen.1–4

Umfassendes genomisches Profiling (CGP) – Next-Generation Sequencing (NGS) auf Basis des „Hybrid Capture“-Verfahrens ermittelt klinisch relevante genomische Veränderungen in einer Probe. – Durch Aggregation und Analyse von Daten lassen sich die NGS-Informationen in klinische Handlungsansätze überführen. – Die Prüfung durch wissenschaftliche/klinische Experten unterstützt die klinische Entscheidungsfindung zusätzlich. – Ein kuratierter, auf Qualität geprüfter Bericht soll Ärzten helfen, zielgerichtete oder Immuntherapie-Behandlungsoptionen zu ermitteln.

Was wird mit CGP ermittelt?

CGP nutzt die Technologie des Next-Generation Sequencing (NGS), um sowohl bekannte als auch neuartige Varianten über vier Hauptklassen genomischer Veränderungen in einem grossen Subset krebsbezogener Gene zu erfassen und genomische Signaturen zu identifizieren, d. h. Tumormutationslast (Tumour Mutational Burden, TMB) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI).4–9

Umfassendes genomisches Profiling (CGP) – Tumor-DNA -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

Welche Arten von genomischen Veränderungen können mit CGP ermittelt werden?

Alle Angebote von Foundation Medicine erfassen beispielsweise die vier Hauptklassen genomischer Veränderungen in einem Test. FoundationOne®CDx bestimmt zusätzlich TMB und MSI und FoundationOne®Liquid den MSI-Status.3–5,10

Umfassendes genomisches Profiling – Basensubstitutionen – Insertionen und Deletionen – Veränderung der Kopienzahl – Rekombinationen – Genomische Signaturen.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. www.foundationmedicine.com/genomic-testing (zuletzt zugegriffen März 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (zuletzt zugegriffen Januar 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Umfassendes genomisches Tumorprofiling (CGP) verglichen mit Genexpressionsprofiling

Wie lassen sich CGP und Genexpressionsprofiling (GEP) miteinander vergleichen?

Wie schon beschrieben, ermittelt CGP grundlegende Veränderungen der Tumor-DNA. GEP analysiert hingegen die Genexpressionsmuster auf Basis der mRNA. In den meisten Metastasen sind Genexpressionsmuster erkennbar, wobei die Muster Rückschlüsse auf das Ursprungsgewebe zulassen.1–4

Umfassendes genomisches Profiling (CGP) – analysiert grundlegende Veränderungen der Tumor-DNA. – Die DNA ist in allen Zellen gleich und die Veränderung eines bestimmten Gens kann weitere Informationen für die Therapie ergeben, unabhängig vom Ursprungsgewebe. – Das Ursprungsgewebe ist für die Therapie nicht maßgeblich, da die Therapien auf spezifische DNA-Veränderungen abzielen. – Genexpressionsprofiling analysiert die Expression auf Basis der mRNA. – Die mRNA-Expression weist zell- und gewebespezifische Muster auf, die in malignen Zellen erhalten bleiben. – Das Ursprungsgewebe metastasierter maligner Zellen kann ermittelt und die folgende Therapie auf die Tumorlokalisation abgestimmt werden.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Beispiel für den Nutzen von CGP bei Lungenkarzinom

CGP am Beispiel von nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC)

CGP ermittelt anhand validierter Multigen-Paneltests potenziell klinisch relevante genomische Veränderungen im Tumorgewebe. Die Therapieoptionen können auf das Veränderungsmuster des Patienten abgestimmt werden.1
NSCLC steht bei dieser Entwicklung an vorderster Front, da zielgerichtete Therapien für dieses Karzinom klinisch validiert sind und die Behandlungsergebnisse nachweislich verbessern können.2–8

NSCLC galt früher als eine Erkrankung. Nun ist bekannt, dass viele verschiedene Veränderungen zu Bronchialkarzinomen führen können. Die Vielfalt der NSCLC-Typen macht deutlich, dass die Vielfalt der genomischen Profile auf unterschiedliche Entitäten verweist. Mithilfe von CGP lässt sich für NSCLC eine Vielzahl niedermolekularer Subtypen erkennen.

Umfassendes genomisches Profiling – Zielgerichtete Therapie A: EGFR – Zielgerichtete Therapie B: NTRK – Zielgerichtete Therapie C: ALK – Zielgerichtete Therapie D: BRAF – Immuntherapie: TMB hoch – Standardtherapie: keine Veränderungen festgestellt.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. www.foundationmedicine.com (zuletzt zugegriffen März 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

Das Potenzial des CGP bei CUP-Syndrom

Welches Potenzial hat CGP bei CUP-Syndrom?

Bei der Mehrzahl der CUP-Patienten (80–85 %) ist das Risikoprofil ungünstig und die Prognose ist trotz Behandlung mit unterschiedlichen Chemotherapie-Kombinationen in klinischen Studien derzeit schlecht. In dieser spezifischen Gruppe ist die Rate des Behandlungsansprechens niedrig und das mediane Gesamtüberleben liegt allgemein unter einem Jahr. CGP hat gezeigt, dass es in fast allen CUP-Proben Veränderungen gibt, die als Therapieziel geeignet sind, was hinsichtlich der beschränkten Optionen und der schlechten Prognose von CUP-Patienten Möglichkeiten eröffnen kann.1,2

Hohe Diversität genomischer Veränderungen über ACUP-Proben hinweg – Umfassendes genomisches Profiling hat gezeigt, dass es in fast allen CUP-Proben Veränderungen gibt, die als Therapieziel dienen können. – Verschiedene festgestellte genomische Veränderungen.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Molekular zielgerichtete Therapieoptionen

CUP-Patienten mit ungünstiger Diagnose erhalten Standardtherapie: platin-basierte Dubletten-Chemotherapie oder Paclitaxel. In mehreren Phase-II-Studien unter Anwendung von Platin-Taxan-Kombinationen oder Paclitaxel betrugen die Ansprechraten etwa 30 % und das mediane Überleben lag bei 7–11 Monaten.1-3

Das Potenzial des CGP bei CUP-Syndrom

Patienten mit CUP stehen für eine heterogene Population, in der eine Vielzahl von Veränderungen als mögliche Therapieziele vorliegen. Eine Veröffentlichung zeigte, dass bei 30 % der Patienten durch molekulares Tumorprofiling genomische Veränderungen als mögliche Therapieziele ermittelt werden konnten.4

Wie in einer anderen Veröffentlichung beschrieben, wurden Proben aus 200 CUP-Fällen mit CGP analysiert (Gewebebiopsie-Assay von Foundation Medicine), um festzustellen, ob genomische Veränderungen als Basis für eine zielgerichtete Therapie bei CUP ermittelt werden können.5 Bei 96 % der 200 CUP-Fälle wurde mindestens eine genomische Veränderung festgestellt, und bei 85 % der Fälle wurde mindestens eine klinisch relevante genomische Veränderung ermittelt (169 von 200).5

Das Potenzial des CGP bei CUP-Syndrom: Bei 96 % von 200 untersuchten CUP-Fällen lag mindestens eine genomische Veränderung vor. – Bei 85 % dieser Fälle wurde ≥ 1 klinisch relevante genomische Veränderung festgestellt (169 von 200).

Analyse von CUP-Patientendaten aus der FoundationCore™-Datenbank

Eine Analyse von CUP-Patientendaten aus der FoundationCore™-Datenbank (mit Daten von Foundation Medicine) ergab zudem, dass eine prospektive klinische Studie mit molekular geführten Therapien klinisch durchführbar ist.6

Analyse von CUP-Patientendaten aus der FoundationCore™-Datenbank: 275 Proben (5,9 %) wiesen ein Profil auf, das für > 1 Behandlungsstrategie relevant war. – 1.167 Proben (35,9 %) enthielten eine genomische Veränderung, die spezifisch für 8 häufige TT/ICPI-Strategien ist.

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).