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CUP-Syndrom

Hier finden Sie grundlegende Informationen zum CUP-Syndrom (Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor), u. a. zu Epidemiologie, Krankheitsentstehung, Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten.

Einleitung

Wie ist CUP definiert?

CUP (Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) ist als histologisch und klinisch bestätigte Krebserkrankung definiert, bei der zum Diagnosezeitpunkt nur Metastasen ermittelt werden können, ohne dass ein Primärtumor feststellbar ist.1

CUP (Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) ist als histologisch und klinisch bestätigte Krebserkrankung definiert, bei der zum Diagnosezeitpunkt nur Metastasen ermittelt werden können, ohne dass ein Primärtumor feststellbar ist. – Lebermetastase – Lungenmetastase – Unbekannter Primärtumor.

Wie häufig ist das CUP-Syndrom?

Das CUP-Syndrom macht etwa 3–5 % Prozent aller Krebserkrankungen aus.1,2

Das CUP-Syndrom macht etwa 3–5 % Prozent aller Krebserkrankungen aus.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Krankheitsentstehung

Wie kann CUP entstehen?

Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend hypothetisch. Eine mögliche Erklärung für CUP ist die „Stammzelltheorie“ des Krebses.1–3 Bei der asynchronen Teilung prämaligner oder maligner transformierter Stammzellen können Tochterzellen entstehen, die lokal nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind. Diese Metastasen können bei günstigen Bedingungen an anderer Stelle Metastasen bilden, obwohl sich im Ursprungsgewebe kein Tumor entwickelt.4 Die Tumorgenomik untermauert diese Hypothese, wobei klonale Evolution bei verschiedenen Tumorerkrankungen nachgewiesen wurde (z. B. Lungenkarzinom).5

Die „Stammzelltheorie“ des Krebses: gesunde Stammzelle -> normale DNA -> veränderte DNA -> prämaligne/maligne Stammzelle -> unkontrolliertes Zellwachstum -> hämatogene oder lymphatische Streuung -> Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Risikofaktoren

Welche möglichen Risikofaktoren für CUP gibt es?

Zu den möglichen Risikofaktoren, die die Entstehung eines CUP-Syndroms begünstigen können, gehören:1-3

  • Diabetes mellitus
  • Rauchen
  • Adipositas
  • Tumorerkrankungen in der Familie
Risikofaktoren für das CUP-Syndrom: Diabetes mellitus, Rauchen, Adipositas, Tumorerkrankungen in der Familie.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. www.gekid.de (zuletzt zugegriffen März 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Klinische Merkmale

Welche klinischen Merkmale begleiten das CUP-Syndrom?

Das CUP-Syndrom ist ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Mannigfache Manifestationen lassen sich unterscheiden, wobei jedoch keine als ausschliesslich für das CUP-Syndrom spezifisch identifiziert ist.1–3

Häufig mit CUP verbundene klinische Symptome: anhaltender Schmerz an bestimmten Körperstellen (z. B. Abdomen, Brustkorb oder Knochen), geschwollene Lymphknoten (verhärtet und schmerzfrei), sicht- und tastbare Schwellungen und Knoten, Hauttumoren, anhaltender Husten und Atemnot, Darm- und Blasendysfunktion, ungeklärte Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust, Ermüdung, wiederholtes Fieber und nächtliche Schweißausbrüche, ungewöhnliche Blutungen und austretende Flüssigkeit.

Wie lässt sich das CUP-Syndrom einteilen?

CUP lässt sich in klar abgrenzbare Subtypen einteilen, die einer spezifischen Therapie bedürfen können. Basierend auf der Histologie gibt es 5 verschiedene Subtypen.4–6

CUP-Syndrom – klinische Merkmale – 5 primäre Subtypen: 29 % undifferenzierte oder schlecht differenzierte Adenokarzinome, 5 % Plattenepithelkarzinome, 5 % undifferenzierte Neoplasien, 1 % Karzinome mit neuroendokriner Differenzierung, 60 % gut und mäßig differenzierte Adenokarzinome.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (zuletzt zugegriffen März 2019).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (zuletzt zugegriffen März 2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (zuletzt zugegriffen März 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Diagnose

Wie wird das CUP-Syndrom diagnostiziert?

Die Heterogenität des CUP-Syndroms macht die Diagnose schwierig. Obwohl die Prognose für CUP-Patienten allgemein ungünstig ist, können geeignete diagnostische Untersuchungen dazu beitragen, Patienten mit günstiger Prognose zu ermitteln. Diese Subgruppe von Patienten wird gemäss dem vermuteten primären Tumorherd behandelt.1

CUP-Syndrom – Diagnose: Erstdiagnose: Anamnese und körperliche Untersuchung, Blutuntersuchungen, Immunhistochemie, CT von Thorax/Abdomen/Becken, Endoskopie, Biopsie, Histologie -> Erstdiagnose abgeschlossen – kein Primärtumor ermittelt und bestätigt -> Sekundärdiagnose: Histologie, Immunhistochemie, Bildgebung -> Sekundärdiagnose abgeschlossen – spezifische Subgruppen ermittelt, einschließlich Subgruppen mit günstiger Prognose.

Welche Leitlinienempfehlungen gibt es für die CUP-Diagnose?

Die European Society of Medical Oncology (ESMO) empfiehlt folgende diagnostische Massnahmen für Patienten mit CUP-Verdacht:1

CUP-Syndrom – Diagnostisches Basisprogramm bei allen Patienten: spezifische Anamnese (frühere Tumoren und Operationen, Schmerzen, Anomalien, entfernte Naevi, [Kolon-]Adenome, Raucher); umfassende körperliche Untersuchung (Haut, Hals, Brust, Prostata, Rektum, Hoden, Lymphknoten, HNO und gynäkologische Untersuchung); großes Blutbild, Blutchemie; CT von Abdomen, Becken und Thorax; Mammografie bei Patientinnen; Bestimmung von α-Fetoprotein, HCG, CgA, PSA bei Männern; Endoskopie/Ultraschall; CT/(FDG-)PET; Octreotid-Scan (Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie) und CgA – Zielgruppen: Frauen mit Befall axillärer Lymphknoten; Männer mit NUT-Karzinom, Knochenmetastasen durch Adenokarzinom; abhängig von Anzeichen, Symptomen und Laborbefunden; Patienten mit zervikalem Plattenepithelkarzinom (im Kopf- und Halsbereich); Patienten mit neuroendokrinen Tumoren; CgA: Chromogranin A; CT: Computertomografie; HNO: Hals, Nase, Ohren; FDG: Fluordesoxyglucose; HCG: humanes Choriongonadotropin; MRT: Magnetresonanztomografie; NUT: Nuclear Protein in Testis; PET: Positronen-Emissions-Tomografie; PSA: prostataspezifisches Antigen.

Welche Rolle spielt das molekulare Tumorprofiling bei CUP?

Techniken wie das genomische Tumorprofiling erlauben die Ermittlung klinisch relevanter Veränderungen bei CUP. Auf Basis der Technologie des Next-Generation Sequencing (NGS) erfasst die Analyse sowohl bekannte als auch neuartige Varianten über vier Hauptklassen genomischer Veränderungen in einer grossen Teilmenge krebsbezogener Gene und identifiziert genomische Signaturen, d. h. Tumormutationslast (Tumour Mutational Burden, TMB) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI).2–7

Umfassendes genomisches Profiling (CGP) – Next-Generation Sequencing (NGS) auf Basis des „Hybrid Capture“-Verfahrens ermittelt klinisch relevante genomische Veränderungen in einer Probe. – Durch Aggregation und Analyse von Daten lassen sich die NGS-Informationen in klinische Handlungsansätze umsetzen. – Die Prüfung durch wissenschaftliche/klinische Experten unterstützt die klinische Entscheidungsfindung zusätzlich. – Ein kuratierter, auf Qualität geprüfter Bericht soll Ärzten helfen, zielgerichtete oder Immuntherapie-Behandlungsoptionen zu ermitteln.

Klinisches Fallbeispiel für CUP

Eine 53-jährige Patientin stellte sich mit Atemnot und einer golfballgrossen subkutanen Raumforderung am rechten Bizeps mit Erythem der bedeckenden Haut vor. PET und CT belegten mehrere metabolisch aktive Raumforderungen in beiden Lungenflügeln.

Statt die Patientin dem Risiko einer Lungenbiopsie auszusetzen, wurde entschieden, die Hautläsion am Arm zu biopsieren und CGP durchzuführen.

Statt des vermuteten Lungenkarzinoms ergab das CGP eine EML4-ALK-Fusion.8

CUP-Syndrom – Klinisches Fallbeispiel für CUP – Profil der Patientin: weiblich, 53 Jahre; zu keinem Zeitpunkt Raucherin; vorgestellt mit sich verschlimmernder Ermüdung und schwerer Atemnot unter körperlicher Belastung; – Diagnostik – Körperliche Untersuchung: verhärtete, subkutane 3-cm-Raumforderung proximal an rechter oberer Extremität mit erythematöser Verfärbung der bedeckenden Haut und Läsionen im Bereich der Bauchlymphknoten und am rechten Oberarm; PET- und CT-Bildgebung: mehrere metabolisch aktive Raumforderungen im linken und rechten Lungenflügel; Hirn-MRT: transkranielle 3-cm-Läsion am linken Stirnknochen (1,8 cm stark) – Genomisches Profiling der Biopsie identifizierte eine EML4-ALK-Fusion; EML4 (Exon 1–6); ALK (Exon 20–29); CT: Computertomografie; MRT: Magnetresonanztomografie; PET: Positronen-Emissions-Tomografie.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (zuletzt zugegriffen März 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognose

Wie sieht die Prognose für CUP-Patienten aus?

Bei nur 15–20 % der CUP-Patienten ist die Prognose basierend auf ihrer klinisch-pathologischen Einstufung günstig. Diese Patienten haben chemosensitive und potenziell heilbare Tumoren. Mit einem multidisziplinären Ansatz kann eine langfristige Krankheitskontrolle möglich sein.1

Die Mehrheit der CUP-Patienten (80–85 %) hat eine ungünstige Prognose. Dies bedeutet, dass das Behandlungsansprechen schlecht ist und das mediane Gesamtüberleben allgemein unter einem Jahr liegt.1

Prognose für CUP-Patienten: 15–20 % Fälle mit günstiger Prognose – Patienten mit chemosensitiven und potenziell heilbaren Tumoren, bei denen eine langfristige Krankheitskontrolle möglich sein kann –> Therapie ähnlich wie bei Patienten mit dem entsprechenden Primärtumor nach Metastasen; – 80–85 % Fälle mit ungünstiger Prognose – Patienten, deren Erkrankung nur begrenzt auf die Therapie anspricht und bei denen das mediane Gesamtüberleben < 1 Jahr liegt -> palliative Chemotherapie.

Überlebensrate von Patienten in der prognostisch ungünstigen Subgruppe

Die Überlebensraten von Patienten mit ungünstiger Prognose sind niedrig:2

  • 1 Jahr: 38 %
  • 5 Jahre: 10 %
  • 10 Jahre: 8 %
CUP-Syndrom – Minnie Pearl Cancer Research Network: CUP-Patienten mit Behandlung in Phase-II-Studien; N = 396; medianes Überleben von 9,1 Monaten; 1 Jahr: 38 %; 5 Jahre: 10 %; 10 Jahre: 8 %.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Behandlung

Wie sieht das klinische Management von CUP aus?

Die Therapie muss unter Berücksichtigung der klinischen Krankheitsmerkmale und der darauf basierenden prognostischen Einteilung individuell an den Patienten angepasst werden. Die 15–20 % CUP-Patienten mit günstiger Prognose sind ähnlich wie Patienten mit Metastasen der entsprechenden bekannten Primärtumoren zu behandeln. Bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil ist die Prognose trotz Behandlung mit unterschiedlichen Chemotherapie-Kombinationen in klinischen Studien derzeit schlecht.1

In der Abbildung ist ein Vorschlag für das klinische Management von CUP-Patienten dargestellt, einschliesslich Einteilung in die definierten Subgruppen, Ausschluss von Nicht-CUP-Neoplasien und Nutzung prognostischer Parameter:1

Patienten mit CUP – Behandlung: dringender Verdacht auf Primärtumor (IHC, Molekulartest) mit möglicherweise spezifischer Behandlung: ossäre Metastasen durch Prostatakarzinom; Mamma-, Ovarial-, Lungen-, Nieren-, Darmkarzinom; -> Ausschluss von Nicht-CUP-Neoplasien: Nicht-Epitheltumoren; extragonadale Keimzelltumore; – lokalisationsspezifische Therapie – CUP mit günstigem Risikoprofil: Frauen mit Peritonealkarzinose (ACUP); Männer mit ACUP mit axillärem Lymphknotenbefall; Plattenepithelkarzinom mit Befall der zervikalen Lymphknoten (im Kopf- und Halsbereich); neuroendokrines CUP; CUP mit solitärer Organmanifestation; undifferenziertes NUT-Karzinom; kolorektal-ähnliches CUP (IHC/Molekularprofil); prostatakarzinom-ähnliches CUP; ACUP: Adenokarzinom mit unbekanntem Primärtumor; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHC: Immunhistochemie; LDH: Laktatdehydrogenase; NUT: Nuclear Protein in Testis; OS: Gesamtüberleben; PS: Leistungsstatus. Angepasst nach Fizazi, K., et al.

In der Entwicklung befindliche Therapieoptionen für CUP-Patienten

In den vergangenen Jahren wurde die platin-basierte Chemotherapie durch zwei zusätzliche Optionen ergänzt, wie in der Abbildung rechts dargestellt.2–9

In der Entwicklung befindliche Therapieoptionen für CUP-Patienten – Option 1: Therapie auf Basis der möglichen Identifizierung des Ursprungsgewebes; Genexpressions- und epigenetisches Profiling können zur möglichen Identifizierung des Ursprungsgewebes verwendet werden. Tumortyp-spezifische Therapie kann das Gesamtüberleben möglicherweise verbessern; – Option 2: Therapie auf Basis der genomischen Veränderungen unabhängig vom Ursprungsgewebe; genomisches Profiling kann klinisch relevante genomische Veränderungen identifizieren und bei CUP-Patienten Ansätze für neue Therapieoptionen geben. In der Mehrheit der CUP-Proben ist mindestens eine genomische Veränderung vorhanden, die potenziell Therapieziel sein kann.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.