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CUPISCO-Studie

Hier wird die CUPISCO-Studie vorgestellt. Diese klinische Studie soll Wirksamkeit und Sicherheit von zielgerichteten Therapien und Krebs-Immuntherapien bei Patienten mit einem Subtyp des CUP-Syndroms beurteilen. Die Auswahl der Therapien basiert auf den Ergebnissen eines umfassenden genomischen Tumorprofiling (CGP).

Die CUPISCO-Studie

Die CUPISCO-Studie

Die CUPISCO-Studie der Phase II (NCT03498521) vergleicht Wirksamkeit und Sicherheit einer zielgerichteten Therapie oder Immuntherapie auf Basis von CGP mit platin-basierter Standard-Chemotherapie bei CUP-Patienten mit ungünstiger Prognose, die 3 Zyklen Platin-Dubletten-Induktionstherapie erhalten haben.

CUPISCO – make the unknown known.

Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521

Hintergrundinformationen

In etwa 85 % aller CUP-Fälle wird davon ausgegangen, dass eine klinisch relevante genomische Veränderung vorliegt und dass sie daher auf eine molekular zielgeführte Therapie ansprechen können.1 Die CUPISCO-Studie der Phase II beurteilt die Wirksamkeit und Sicherheit einer molekular zielgeführten Therapie nach CGP bei CUP-Patienten mit ungünstiger Prognose.2

Was sind die Überlebensraten von CUP-Patienten mit ungünstiger Prognose?

Die Überlebensraten von Patienten mit ungünstiger Prognose sind niedrig:3

  • 1 Jahr: 38 %
  • 5 Jahre: 10 %
  • 10 Jahre: 8 %
Überlebensraten von CUP-Patienten mit ungünstiger Prognose: Minnie Pearl Cancer Research Network – CUP-Patienten mit Behandlung in Phase-II-Studien; Überleben (%) (N = 396); 1 Jahr: 38 %; 5 Jahre: 10 %; 10 Jahre: 8 %.

Welches Potenzial hat die Ermittlung genomischer Veränderungen beim CUP-Syndrom?

Bei den meisten CUP-Proben liegen genomische Veränderungen vor. Beispielsweise beschreibt eine Veröffentlichung von Ross JS et al., dass Proben aus 200 CUP-Fällen mit CGP analysiert wurden (Gewebebiopsie-Assay von Foundation Medicine), um festzustellen, ob genomische Veränderungen als Basis für eine zielgerichtete Therapie bei CUP ermittelt werden können.1 Bei 96 % der 200 CUP-Fälle wurde mindestens eine genomische Veränderung festgestellt. Bei 85 % der Fälle wurde mindestens eine klinisch relevante genomische Veränderung ermittelt (169 von 200).

Welches Potenzial hat die Ermittlung genomischer Veränderungen beim CUP-Syndrom? Bei 96 % von 200 untersuchten CUP-Fällen lag mindestens eine genomische Veränderung vor. – Bei 85 % dieser Fälle wurde ≥ 1 klinisch relevante genomische Veränderung festgestellt (169 von 200).

Welche gegenseitigen Vorteile gibt es bei CGP und CUP?

CUP kann ein potenzielles Krankheitsmodell für den klinischen Nutzen von CGP über Tumorarten hinweg sein, unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors. Gleichzeitig kann die NGS-Analyse als Grundlage für neue Behandlungsoptionen bei Patienten mit CUP dienen.

Bei CUP besteht umfangreicher Bedarf für bessere Therapieoptionen, auf den durch genomisches Profiling eingegangen werden kann. CUP ist ein potenzielles Modell zur Prüfung des klinischen Nutzens von genomischem Profiling in einem von der Histologie unabhängigen Anwendungsfall. CUPISCO ist eine neuartige klinische Studie, deren Ziel der Nachweis des Nutzens der Anwendung von genomischem Profiling ist, um Behandlungsarme festzulegen und molekular geführte Therapien im Vergleich zu Chemotherapie bei CUP-Patienten zu erproben.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Begründung für eine Studie an CUP-Patienten

Wie lautet die Begründung für die CUPISCO-Studie?

CGP kann CUP-Patienten mit ungünstiger Prognose neue Behandlungsoptionen eröffnen, da möglicherweise für CUP klinisch relevante Veränderungen ermittelt werden können.1–6 Das Hauptziel der Studie ist die Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von molekular zielgerichteten Therapien anhand von CGP im Vergleich zu einem standardmässigen Chemotherapie-Regime.7

Begründung für eine Studie an CUP-Patienten – Kontext: Umfassendes genomisches Profiling kann klinisch relevante genomische Veränderungen identifizieren und bei CUP-Patienten Ansätze für neue Therapieoptionen liefern. – Bedarf: Neue klinische Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von molekular geführter Therapie im Vergleich zu standardmäßiger Chemotherapie über eine große Kohorte von CUP-Patienten hinweg zu prüfen.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Aufbau der CUPISCO-Studie

In die CUPISCO-Studie sollen insgesamt 790 Patienten aufgenommen werden. Die geplante Studiendauer beträgt ungefähr 48 Monate.1

Die Tumorprofile der CUP-Patienten werden basierend auf Gewebe- und Blutproben anhand des Gewebebiopsie-Assays und des Liquid-Biopsie-Assays von Foundation Medicine erstellt.2

Nach 3 Zyklen Platin-Dubletten-Induktionstherapie (Carboplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabin oder Carboplatin/Gemcitabin) werden die Patienten mit Therapieansprechen randomisiert:1

  • Experimenteller Arm: zielgerichtete Therapie mit spezifischer Abstimmung auf das Molekularprofil
  • Standardarm: Fortsetzung der systemischen Chemotherapie

Patienten ohne Therapieansprechen werden direkt in die molekular zielgeführte Therapie aufgenommen (gemäss genomischem Profil).

 

Wie sieht der Aufbau der CUPISCO-Studie aus und was sind die Endpunkte der Studie?

Die Studienendpunkte sind:

  • Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Sekundäre Endpunkte:
    • Gesamtüberleben (OS)
    • Gesamtansprechrate (ORR)
    • Dauer des klinischen Nutzens (DCB)
    • Unerwünschte Ereignisse (UE)1

1. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. www.foundationmedicine.com (zuletzt zugegriffen März 2019).

Wichtige CUPISCO-Studienkriterien

Welche Einschlusskriterien gibt es?

Rechts sind einige wichtige Einschlusskriterien für die CUPISCO-Studie dargestellt.

Wichtige CUPISCO-Studienkriterien – Einschlusskriterien: Alter > 18 Jahre; keine vorherigen Therapielinien; geeignet für platin-basierte Dubletten-Chemotherapie; ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1; CUP mit ungünstiger Prognose, ohne gesichertes Ursprungsgewebe; ausreichende Tumorgewebeprobe für: CUP-Diagnose im Labor des Prüfzentrums und umfassendes genomisches Profiling mit Gewebe-Assay von Foundation Medicine am zentralen Referenzlabor (wenn möglich); Adenokarzinom, undifferenziertes Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom; Bestätigung der Kompatibilität mit der CUP-Diagnose durch zentrale Pathologie; histologisch bestätigtes, metastasiertes oder nicht resezierbares CUP-Syndrom; mindestens eine messbare Läsion (RECIST v1.1); ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumours.

Welche Gründe kann es für einen Ausschluss geben?

Rechts sind einige wichtige Ausschlusskriterien für die CUPISCO-Studie dargestellt.

Wichtige CUPISCO-Studienkriterien – Ausschlusskriterien: Nicht-Epithel-CUP-Neoplasie, Plattenepithelkarzinome, Immunhistochemie-Profil mit begründetem klinischem Verdacht auf einen Primärtumor mit spezifischer Behandlung, anamnestisch bekanntes Malignom außer CUP in den 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit vernachlässigbarem Metastasen- oder Sterberisiko (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 90 %); Subgruppen mit günstiger Prognose; innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Gabe der Studienbehandlung: größere Operation, Bestrahlung, Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), Metastasen im Rückenmark, leptomeningeale Erkrankung.

Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Zentrales Eignungsprüfverfahren

Wie wird über die Eignung für die Studie entschieden?

Das Eignungsprüfverfahren erlaubt die Aufnahme von Patienten in die CUPISCO-Studie gemäss den klinischen Leitlinien der ESMO.1

CUPISCO – Zentrales Eignungsprüfverfahren – Lokale CUP-Diagnose: Vor dem Screening bestätigt das Prüfzentrum die CUP-Diagnose basierend auf der Pathologie sowie dem klinischen Befund gemäß: Algorithmus der ESMO-Leitlinien 2015, Eignungskriterien aus dem Prüfplan; Dateneingabe: Prüfzentren geben alle Eignungskriterien in den eCRF ein; ERT-Prüfung; CUP-Kriterien werden geprüft gemäß: Algorithmus der ESMO-Leitlinien 2015, Eignungskriterien aus dem Prüfplan; Bearbeitung der Entscheidung: Medizinische Monitore des Sponsors geben in IxRS ein: CUP-Diagnoseergebnis UND Eignungsentscheidung. – eCRF: Electronic Case Report Form, elektronischer Fallbogen; ERT: Eligibility Review Team; ESMO: European Society for Medical Oncology; IxRS: interactive voice/web response system.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

Kuratierter CGP-Bericht von Foundation Medicine

Welche Informationen enthält der CGP-Bericht von Foundation Medicine?

Die CGP-Ergebnisse werden in einem klaren, detaillierten Bericht mit Informationen bereitgestellt, die sich unter anderem auf Tumormutationslast, Mikrosatelliteninstabilität und genomische Veränderungen beziehen. Zudem werden Behandlungsoptionen basierend auf zugelassenen Therapien oder klinischen Studien angegeben.

Bericht von Foundation Medicine

Musterbericht wie in der CUPISCO-Studie verwendet

Das molekulare Tumor-Board

Welche Rolle spielt das molekulare Tumor-Board (MTB)?

Das MTB besteht aus medizinischen Experten für CUP-Onkologie und -Pathologie. Es soll unabhängige Orientierung für Prüfärzte im Hinblick auf die Wahl der molekular geführten Therapie auf Basis des CGP-Berichts bereitstellen.

CUPISCO – DAS MOLEKULARE TUMOR-BOARD – Beratung zur Interpretation des CGP-Berichts und der empfohlenen Behandlungsoptionen; – Referenzonkologen; Referenzpathologen; Prüfarzt und optional lokaler Pathologe; – mindestens ein Referenzonkologe und ein Referenzpathologe nehmen an jeder MTB-Besprechung mit dem Prüfarzt teil. – CGP: umfassendes genomisches Profiling; MTB: molekulares Tumor-Board.

Roche data on file, Molecular Tumor Board Charter MX39795 v9.

CUPISCO-Prüfzentren

Wo findet die CUPISCO-Studie statt?

CUPISCO ist eine globale Studie, an der die Beteiligung von 124 Prüfzentren in 32 Ländern geplant ist.

CUPISCO-Prüfzentren: Finnland, Norwegen, Dänemark, Niederlande, Großbritannien, Irland, Spanien, Portugal, Brasilien, Chile, Peru, Mexiko, Italien, Griechenland, Bulgarien, Korea, Australien, Estland, Lettland, Polen, Tschechische Republik, Deutschland, Österreich, Schweiz, Ungarn, Rumänien, Frankreich, Kroatien, Thailand, Türkei, Kasachstan, Kolumbien, Israel.