ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΟ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ

Στην ενότητα αυτή θα μάθετε σχετικά με το ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ (CGP) και τις υποσχέσεις που παρουσιάζει η προσέγγιση αυτή στη μετάφραση των γονιδιωματικών δεδομένων σε κλινικά χρήσιμες πληροφορίες. Μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό περισσότερο εξειδικευμένων θεραπευτικών επιλογών για ασθενείς με ΚΑΠΕ.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΟΥ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ;

Το ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ (CGP) μπορεί να διενεργηθεί σε διαφόρους τύπους καρκίνων για τη μετάφραση γονιδιωματικών δεδομένων σε κλινικά σχετικές πληροφορίες. Μπορεί να βοηθήσει στην ενημέρωση των μοριακά κατευθυνόμενων θεραπευτικών επιλογών για το ΚΑΠΕ.^1-4

Ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ – Η hybrid capture-based αλληλούχηση επόμενης γενιάς (NGS) εντοπίζει κλινικά σημαντικές γονιδιωματικές αλλοιώσεις σε ένα δείγμα – Η συγκέντρωση και η ανάλυση των δεδομένων επιτρέπουν τη μετάφραση των πληροφοριών της NGS σε γνώση που μπορεί να έχει εφαρμογή – Η εξέταση από επιστήμονες/ειδικούς κλινικούς διευκολύνει περαιτέρω τη λήψη κλινικών αποφάσεων – Μια αναλυτική, που υπόκειται σε έλεγχο ποιότητας, αναφορά έχει στόχο να διευκολύνει τους ιατρούς στον εντοπισμό θεραπευτικών επιλογών με στοχευμένες θεραπείες ή με ανοσοθεραπεία.

Τι ΑΝΙΧΝΕΥΕΙ το CGP;

Το CGP χρησιμοποιεί τεχνολογία αλληλούχησης επόμενης γενιάς (NGS) για την ανίχνευση γνωστών και καινούριων παραλλαγών σε τέσσερις κύριες κατηγορίες γονιδιωματικών αλλοιώσεων σε μια μεγάλη υποομάδα γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο και εντοπίζει γονιδιωματικές υπογραφές, δηλαδή φορτίο μεταλλάξεων όγκου (tumour mutational burden, TMB) και μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability, MSI).^4–9

Ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ – DNA όγκου -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

ΠΟΙΟΥΣ ΤΥΠΟΥΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΝΤΟΠΙΣΕΙ ΤΟ CGP;

Για παράδειγμα, όλες οι υπηρεσίες της Foundation Medicine ανιχνεύουν τις τέσσερις κύριες κατηγορίες γονιδιωματικών αλλοιώσεων σε μία μεμονωμένη εξέταση. Επιπλέον, το FoundationOne®CDx αναφέρει το TMB και το MSI, ενώ το FoundationOne®Liquid αναφέρει το MSI.^3-5,10

Ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ – Αντικατάσταση βάσεων – Ενθέσεις και διαγραφές – Αλλοιώσεις αριθμού αντιγράφων – Αναδιατάξεις – Γονιδιωματικές υπογραφές.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Διαθέσιμο στον ιστότοπο: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (τελευταία πρόσβαση Μάρτιος 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Διαθέσιμο στον ιστότοπο: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (τελευταία πρόσβαση Ιανουάριος 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΟ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΕΝΑΝΤΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ

ΜΕ ΠΟΙΟ ΤΡΟΠΟ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΓΚΡΙΘΕΙ ΤΟ CGP ΚΑΙ Ο ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΠΡΟΦΙΛ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ (GENE EXPRESSION PROFILING, GEP);

του όγκου, ενώ ο GEP αναλύει πρότυπα γονιδιακής έκφρασης με βάση το mRNA. Τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης μπορούν να αναγνωριστούν στην πλειονότητα των μεταστάσεων, όπου τα πρότυπα μπορεί να αντανακλούν τον ιστό προέλευσης.^1-4

Ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ – Αναλύει υποκείμενες αλλοιώσεις στο DNA του όγκου – Το DNA είναι κοινό σε όλα τα κύτταρα και μια αλλοίωση σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο μπορεί να παρέχει περαιτέρω πληροφορίες για τη θεραπεία, ανεξάρτητα από τον ιστό προέλευσης – Ο ιστός προέλευσης δεν καθορίζει τη θεραπεία, καθώς οι θεραπείες στοχεύουν σε συγκεκριμένες αλλοιώσεις του DNA – Ο προσδιορισμός προφίλ γονιδιακής έκφρασης αναλύει τη γονιδιακή έκφραση με βάση το mRNA – Η έκφραση του mRNA παρουσιάζει πρότυπα ειδικά για κύτταρα και ιστούς που διατηρούνται στα κακοήθη κύτταρα – Μπορεί να είναι εφικτή η ανίχνευση του ιστού προέλευσης των μεταστατικών κακοήθων κυττάρων και να χορηγηθεί επακόλουθη θεραπεία με βάση τη θέση του όγκου.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

ΕΝΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΧΡΗΣΗΣ ΤΟΥ CGP ΕΙΝΑΙ Ο ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΤΟΥ CGP ΣΤΟΝ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ (ΜΜΚΠ)

Το CGP, με επικυρωμένα τεστ πολλαπλών ομάδων γονιδίων, εντοπίζει δυνητικά κλινικά σημαντικές γονιδιωματικές αλλοιώσεις στον ιστό του όγκου.
Οι θεραπευτικές επιλογές μπορούν να προσαρμοστούν στο πρότυπο της αλλοίωσης που έχει ο ασθενής.¹
Στην πρώτη γραμμή αυτής της ανάπτυξης είναι ο ΜΜΚΠ, για τον οποίο οι στοχευμένες θεραπείες έχουν επικυρωθεί κλινικά και έχουν καταδείξει βελτιωμένες εκβάσεις.^2–8

Ο ΜΜΚΠ θεωρούνταν ότι ήταν μία νόσος. Γνωρίζουμε τώρα ότι πολλές διαφορετικές αλλοιώσεις οδηγούν τον καρκίνο του πνεύμονα. Κοιτώντας τους διαφόρους τύπους του ΜΜΚΠ, συνειδητοποιούμε ότι η ποικιλία των γονιδιωματικών προφίλ αποκαλύπτει διαφορετικές οντότητες. Χρησιμοποιώντας το CGP, ο ΜΜΚΠ αποκαλύπτει διάφορους μοριακούς υποτύπους.

Ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ – Στοχευμένη θεραπεία Α: EGFR – Στοχευμένη θεραπεία B: NTRK – Στοχευμένη θεραπεία Γ: ALK – Στοχευμένη θεραπεία D: BRAF – Ανοσοθεραπεία: Υψηλό TMB – Καθιερωμένη θεραπεία: Δεν ανευρέθηκαν αλλοιώσεις.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Διαθέσιμο στον ιστότοπο: www.foundationmedicine.com (τελευταία πρόσβαση Μάρτιος 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

ΟΙ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ CGP ΣΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΠΕ

ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ CGP ΣΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΠΕ;

Η πλειονότητα των ασθενών με ΚΑΠΕ (80–85%) έχει δυσμενές προφίλ κινδύνου και επί του παρόντος έχει κακή πρόγνωση, παρά τη θεραπεία με διαφορετικούς συνδυασμούς χημειοθεραπείας σε κλινικές δοκιμές.
Σε αυτήν τη συγκεκριμένη ομάδα, το ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία είναι χαμηλό και η διάμεση συνολική επιβίωση είναι γενικά μικρότερη από ένα έτος. Το CGP έχει δείξει ότι σχεδόν όλα τα δείγματα ΚΑΠΕ περιλαμβάνουν αλλοιώσεις που μπορούν να στοχευθούν, δυνητικά αντιμετωπίζοντας τις περιορισμένες επιλογές και την κακή πρόγνωση των ασθενών με ΚΑΠΕ.^1,2

Σε δείγματα αδενοκαρκινώματος αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας παρατηρείται μεγάλη ποικιλομορφία των γονιδιωματικών αλλοιώσεων – Το ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ έχει καταδείξει ότι σχεδόν όλα τα δείγματα ΚΑΠΕ περιλαμβάνουν αλλοιώσεις που μπορούν να στοχευθούν – Εντοπισμός διαφόρων γονιδιωματικών αλλοιώσεων.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

ΜΟΡΙΑΚΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΟΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ

Οι ασθενείς με ΚΑΠΕ με κακή πρόγνωση λαμβάνουν την καθιερωμένη θεραπεία: διπλέτα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα ή πακλιταξέλη. Σε αρκετές μελέτες φάσης ΙΙ με χρήση συνδυασμών πλατίνας/ταξάνης ή πακλιταξέλης, τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης ήταν περίπου 30% και τα ποσοστά διάμεσης επιβίωσης κυμάνθηκαν από
7 έως 11 μήνες.^1-3

ΟΙ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ CGP ΣΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΠΕ

Οι ασθενείς με ΚΑΠΕ παρουσιάζουν έναν ετερογενή πληθυσμό που περιλαμβάνει διάφορες αλλοιώσεις που δυνητικά μπορούν να στοχευθούν. Μία δημοσίευση κατέδειξε ότι το 30% των ασθενών είχε γονιδιωματικές αλλοιώσεις που δυνητικά μπορούσαν να στοχευθούν μέσω προσδιορισμού του μοριακού προφίλ του όγκου.⁴

Όπως περιγράφηκε σε μια άλλη δημοσίευση, δείγματα από 200 περιπτώσεις με ΚΑΠΕ αναλύθηκαν με CGP (δοκιμασία βιοψίας ιστού της Foundation Medicine) για να προσδιοριστεί εάν ήταν εφικτός ο εντοπισμός γονιδιωματικών αλλοιώσεων που μπορούν να λειτουργήσουν ως βάση για τη στοχευμένη θεραπεία στο ΚΑΠΕ.⁵ Από τις 200 περιπτώσεις με ΚΑΠΕ, το 96% παρουσίασε τουλάχιστον μία γονιδιωματική αλλοίωση με μία ή περισσότερες κλινικά σημαντικές γονιδιωματικές αλλοιώσεις που εντοπίστηκαν στο 85% αυτών των περιπτώσεων (169 από τις 200).⁵

Οι δυνατότητες του CGP στο σύνδρομο ΚΑΠΕ: Το 96% των 200 περιπτώσεων ΚΑΠΕ με προσδιορισμό του προφίλ περιλάμβανε τουλάχιστον μία γονιδιωματική αλλοίωση – Στο 85% αυτών των περιπτώσεων εντοπίστηκε ≥ 1 κλινικά σημαντική γονιδιωματική αλλοίωση (169 από 200).

ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΒΑΣΗΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ FOUNDATIONCORE^TM ΜΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΠΕ

Η ανάλυση των δεδομένων των ασθενών με ΚΑΠΕ από τη βάση δεδομένων FoundationCoreTM (αποτελείται από δεδομένα της Foundation Medicine) κατέδειξε επίσης ότι μια προοπτική κλινική δοκιμή με μοριακά κατευθυνόμενες θεραπείες είναι κλινικά εφικτή.⁶

Ανάλυση της βάσης δεδομένων FoundationCore (TM) με δεδομένα από ασθενείς με ΚΑΠΕ: 275 δείγματα (5,9%) είχαν ένα γονιδιωματικό προφίλ που σχετιζόταν με > 1 στρατηγική θεραπείας – 1.167 δείγματα (35,9%) περιλάμβαναν μια γονιδιωματική αλλοίωση ειδική για 8 κοινές στρατηγικές ΤΤ/ICPI.

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).