ΜΕΛΕΤΗ CUPISCO

Στην ενότητα αυτή θα γίνει μια εισαγωγή στη μελέτη CUPISCO. Αυτή η κλινική δοκιμή έχει ως σκοπό να προσδιορίσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των στοχευμένων θεραπειών και των αντικαρκινικών ανοσοθεραπειών σε ασθενείς με έναν υπότυπο του συνδρόμου ΚΑΠΕ. Η επιλογή των θεραπειών βασίζεται στα αποτελέσματα της ανάλυσης του ολοκληρωμένου γονιδιωματικού προφίλ (CGP).

Η ΜΕΛΕΤΗ Cupisco

ΤΙΤΛΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ

Η μελέτη φάσης ΙΙ CUPISCO (NCT03498521) συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των στοχευμένων θεραπειών ή των ανοσοθεραπειών που καθοδηγούνται από CGP έναντι καθιερωμένης χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα σε ασθενείς με κακής πρόγνωσης ΚΑΠΕ που έχουν λάβει 3 κύκλους διπλέτας με βάση την πλατίνα ως εισαγωγική θεραπεία.

Αναγνωριστικός κωδικός για το Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Διατίθεται στον ιστότοπο clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521

ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

Περίπου 85% των περιπτώσεων ΚΑΠΕ θεωρείται ότι έχει μια κλινικά σημαντική γονιδιωματική αλλοίωση και ενδέχεται να ανταποκρίνεται σε μοριακά κατευθυνόμενη θεραπεία.¹ Η μελέτη CUPISCO φάσης ΙΙ αξιολογεί την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μοριακά κατευθυνόμενης θεραπείας μετά από CGP σε ασθενείς με ΚΑΠΕ που έχουν κακή πρόγνωση.²

ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΠΟΣΟΣΤΑ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΠΕ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΚΑΚΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ;

Τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών με κακή πρόγνωση είναι χαμηλά:³

1 έτος: 38%
5 έτη: 10%
10 έτη: 8%

Ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς με ΚΑΠΕ που έχουν κακή πρόγνωση: Minnie Pearl Cancer Research Network – ασθενείς με ΚΑΠΕ που έλαβαν θεραπεία σε μελέτες φάσης ΙΙ Επιβίωση (%) (N = 396), 1 έτος 38%, 5 έτη 10%, 10 έτη: 8%.

ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΚΑΠΕ;

Τα περισσότερα δείγματα ΚΑΠΕ παρουσιάζουν γονιδιωματικές αλλοιώσεις. Για παράδειγμα, όπως περιγράφηκε σε μια δημοσίευση από τον
Ross JS et al., δείγματα από 200 περιπτώσεις με ΚΑΠΕ αναλύθηκαν με CGP (δοκιμασία βιοψίας ιστού της Foundation Medicine), για να προσδιοριστεί εάν ήταν εφικτός ο εντοπισμός γονιδιωματικών αλλοιώσεων που μπορούν να λειτουργήσουν ως βάση για στοχευμένη θεραπεία.¹ Από τις
200 περιπτώσεις με ΚΑΠΕ, το 96% παρουσίασε τουλάχιστον μία γονιδιωματική αλλοίωση, με μία ή περισσότερες κλινικά σημαντικές γονιδιωματικές αλλοιώσεις να εντοπίζονται στο 85% αυτών των περιπτώσεων (169 από τις 200).

Ποιες είναι οι δυνατότητες από τον εντοπισμό γονιδιωματικών αλλοιώσεων στο ΚΑΠΕ; Το 96% των 200 περιπτώσεων ΚΑΠΕ με προσδιορισμό του γονιδιωματικού προφίλ περιλάμβανε τουλάχιστον μία γονιδιωματική αλλοίωση – Στο 85% αυτών των περιπτώσεων εντοπίστηκε ≥ 1 κλινικά σημαντική γονιδιωματική αλλοίωση (169 από 200).

ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΑΜΟΙΒΑΙΑ ΟΦΕΛΗ ΤΟΥ CGP ΚΑΙ ΤΟΥ ΚΑΠΕ;

Το ΚΑΠΕ μπορεί να αποτελέσει δυνητική πρότυπη νόσο για τη κλινική χρηστικότητα του CGP με τρόπο που αφορά όλους τους όγκους, ανεξάρτητα από τη θέση προέλευσης του όγκου. Ταυτόχρονα, το CGP μπορεί να καθοδηγήσει νέες θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με ΚΑΠΕ.

Το ΚΑΠΕ σχετίζεται με μια μεγάλη ανεκπλήρωτη ανάγκη, η οποία μπορεί να αντιμετωπιστεί με τον προσδιορισμό του γονιδιωματικού προφίλ. Το ΚΑΠΕ αποτελεί δυνητικά ένα πρότυπο για τον έλεγχο της κλινικής χρηστικότητας του προσδιορισμού γονιδιωματικού προφίλ σε συνθήκες ανεξάρτητες από την ιστολογική εξέταση. Η CUPISCO είναι μια καινοτόμος κλινική δοκιμή που σκοπό έχει να καταδείξει το όφελος που σχετίζεται με τη χρήση του προσδιορισμού γονιδιωματικού προφίλ στον καθορισμό των σκελών θεραπείας και να παρέχει μοριακά κατευθυνόμενες θεραπείες έναντι της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με ΚΑΠΕ.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Διαθέσιμο στον ιστότοπο: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

ΣΚΕΠΤΙΚΟ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΠΕ

ΠΟΙΟ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΣΚΕΠΤΙΚΟ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ CUPISCO;

Το CGP μπορεί να προσφέρει στους ασθενείς με ΚΑΠΕ κακής πρόγνωσης νέες επιλογές για τη θεραπεία, επειδή επιτρέπει τον εντοπισμό δυνητικά κλινικά σημαντικών αλλοιώσεων στο ΚΑΠΕ.^1-6 Ο κύριος σκοπός της μελέτης είναι να προσδιορίσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των μοριακά κατευθυνόμενων θεραπειών με βάση το CGP έναντι ενός καθιερωμένου σχήματος χημειοθεραπείας.⁷

Σκεπτικό για τη μελέτη σε ασθενείς με ΚΑΠΕ – πλαίσιο: Το ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ μπορεί να εντοπίσει κλινικά σημαντικές γονιδιωματικές αλλοιώσεις και μπορεί να κατευθύνει νέες θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με ΚΑΠΕ. – Ανάγκη: απαιτούνται νέες κλινικές δοκιμές για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μοριακά κατευθυνόμενης θεραπείας έναντι της καθιερωμένης χημειοθεραπείας σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών με ΚΑΠΕ.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Διατίθεται στον ιστότοπο clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ CUPISCO

Στη μελέτη CUPISCO θα ενταχθούν συνολικά 790 ασθενείς. Η προβλεπόμενη διάρκεια της μελέτης θα είναι περίπου 48 μήνες.¹

Τα προφίλ όγκων των ασθενών με ΚΑΠΕ προσδιορίζονται από δείγματα ιστού και αίματος, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία βιοψίας ιστού της Foundation Medicine και τη δοκιμασία υγρής βιοψίας της Foundation Medicine, αντίστοιχα.²

Μετά από 3 κύκλους διπλής εισαγωγικής θεραπείας με βάση την πλατίνα (καρβοπλατίνη/πακλιταξέλη, σισπλατίνη/γεμσιταβίνη ή καρβοπλατίνη/γεμσιταβίνη), οι ασθενείς που παρουσίασαν ανταπόκριση τυχαιοποιούνται ως εξής:¹

Σκέλος πειραματικής θεραπείας: στοχευμένη θεραπεία προσαρμοσμένη στο μοριακό προφίλ
Σκέλος καθιερωμένης θεραπείας: συνέχιση της συστηματικής χημειοθεραπείας

Οι ασθενείς που δεν παρουσίασαν ανταπόκριση μεταβαίνουν απευθείας στο σκέλος της μοριακά κατευθυνόμενης θεραπείας (ανάλογα με το γονιδιωματικό προφίλ που έχουν).

Σχεδιασμός της μελέτης CUPISCO: διαλογή – προσδιορισμός γονιδιωματικού προφίλ ιστού και αίματος -> 3 κύκλοι εισαγωγικής χημειοθεραπείας: σισπλατίνη/καρβοπλατίνη, γεμσιταβίνη, πακλιταξέλη, κατηγορία 1: πλήρης ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, σταθερή νόσος -> τυχαιοποίηση 3:1 -> πρόσθετοι κύκλοι εισαγωγικής χημειοθεραπείας, στοχευμένες θεραπείες ή επιλογές ανοσοθεραπείας σύμφωνα με το πρωτόκολλο μελέτης, οι οποίες βασίζονται στο προφίλ μετάλλαξης -> παρακολούθηση: κύριο τελικό σημείο: επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου (θεραπεία έως την έλλειψη κλινικού οφέλους αποδεκτού από το πρωτόκολλο), δευτερεύον τελικό σημείο: συνολική επιβίωση, συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, διάρκεια του κλινικού οφέλους, κατηγορία 2: εξέλιξη νόσου -> ίδιες θεραπευτικές επιλογές με αυτές του σκέλους κατηγορίας 1.

ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ CUPISCO ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ;

Τα τελικά σημεία της μελέτης είναι τα εξής:

Κύριο τελικό σημείο: επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου (PFS)
Δευτερεύοντα τελικά σημεία:
- Συνολική επιβίωση (OS)
- Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR)
- Διάρκεια κλινικού οφέλους (DCB)
- Ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ)¹

1. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Διαθέσιμο στον ιστότοπο: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Διαθέσιμο στον ιστότοπο: www.foundationmedicine.com (τελευταία πρόσβαση Μάρτιος 2019).

ΒΑΣΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ CUPISCO

ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ;

Στη δεξιά πλευρά μπορείτε να δείτε μια επιλογή των βασικών κριτηρίων εισαγωγής για τη μελέτη CUPISCO.

Βασικά κριτήρια της μελέτης CUPISCO – ένταξη: ηλικία > 18 ετών, χωρίς προηγούμενες γραμμές θεραπείας, κατάλληλος/η για διπλέτα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα, κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 ή 1, ΚΑΠΕ με πτωχό προφίλ κινδύνου, για το οποίο δεν μπορεί να εντοπιστεί πιθανός ιστός προέλευσης, επαρκές δείγμα ιστού όγκου για: διάγνωση του ΚΑΠΕ στο τοπικό εργαστήριο του κέντρου της μελέτης και ανάλυση ολοκληρωμένου γονιδιωματικού προφίλ με τη δοκιμασία ιστού της Foundation Medicine σε κεντρικό παθολογοανατομικό εργαστήριο αναφοράς (όπου είναι εφικτό), αδενοκαρκίνωμα, αδιαφοροποίητο αδενοκαρκίνωμα, αδιαφοροποίητο καρκίνωμα, κεντρική επιβεβαίωση με παθολογοανατομική εξέταση της συμβατότητας με τη διάγνωση ΚΑΠΕ, ιστολογική επιβεβαίωση μεταστατικού ή προχωρημένου μη εξαιρέσιμου ΚΑΠΕ, τουλάχιστον μία μετρήσιμη βλάβη (RECIST v1.1), ECOG: Ομάδα Συνεργασίας Ογκολόγων των Ανατολικών Ηνωμένων Πολιτειών, RECIST: κριτήρια αξιολόγησης ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους.

ΓΙΑ ΠΟΙΟΥΣ ΛΟΓΟΥΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΙ ΕΝΑΣ ΑΣΘΕΝΗΣ;

Στη δεξιά πλευρά μπορείτε να δείτε μια επιλογή των βασικών κριτηρίων αποκλεισμού για τη μελέτη CUPISCO.

Βασικά κριτήρια της μελέτης CUPISCO – αποκλεισμός: μη επιθηλιακό νεόπλασμα ΚΑΠΕ, καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων, προφίλ ανοσοϊστοχημείας που παρέχει μια οριστική κλινική υποψία πρωτοπαθούς καρκίνου με συγκεκριμένη θεραπεία, ιστορικό κακοήθειας, εκτός από ΚΑΠΕ, εντός 5 ετών πριν από τη διαλογή, με την εξαίρεση κακοηθειών με αμελητέο κίνδυνο μετάστασης ή θανάτου (π.χ. ποσοστό συνολικής 5ετούς επιβίωσης 90%), ευνοϊκές προγνωστικές υποομάδες, εντός 4 εβδομάδων από την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης: μείζων χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία, μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), μεταστάσεις στον νωτιαίο μυελό, λεπτομηνιγγική νόσος.

Αναγνωριστικός κωδικός για το Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Διαθέσιμο στον ιστότοπο: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΞΕΤΑΣΗΣ ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΤΗΤΑΣ

ΜΕ ΠΟΙΟΝ ΤΡΟΠΟ ΚΡΙΝΕΤΑΙ Η ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΤΗΤΑ;

Η διαδικασία εξέτασης της καταλληλότητας επιτρέπει την ένταξη των ασθενών στη μελέτη CUPISCO σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες της ESMO.¹

CUPISCΟ – κεντρική διαδικασία εξέτασης καταλληλότητας – τοπική διάγνωση ΚΑΠΕ: κατά την περίοδο πριν από τη διαλογή, το κέντρο πρέπει να επιβεβαιώσει τη διάγνωση ΚΑΠΕ με βάση την παθολογία, καθώς και την κλινική άποψη με βάση τα εξής: τον αλγόριθμο οδηγιών ESMO 2015, τα κριτήρια καταλληλότητας του πρωτοκόλλου, καταχώριση των δεδομένων: τα κέντρα καταχωρούν όλα τα δεδομένα καταλληλότητας στο eCRF, εξέταση ERT: τα κριτήρια ΚΑΠΕ εξετάζονται σύμφωνα με τα εξής: τον αλγόριθμο οδηγιών ESMO 2015, τα κριτήρια καταλληλότητας του πρωτοκόλλου, διαδικασία λήψης απόφασης: Οι Ιατρικοί Επιτηρητες του Χορηγού καταχωρούν στο IxRS: το αποτέλεσμα διάγνωσης του ΚΑΠΕ ΚΑΙ την απόφαση σχετικά με την καταλληλότητα. – eCRF: ηλεκτρονικό έντυπο αναφοράς περιστατικού, ERT: ομάδα εξέτασης καταλληλότητας, ESMO: Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ιατρικής Ογκολογίας, IxRS: διαδραστικό σύστημα φωνητικής/διαδικτυακής απόκρισης.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

ΕποπτευΟμενη αναφορΑ CGP της Foundation Medicine

ΤΙ ΠΑΡΕΧΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΝΑΦΟΡΑ CGP ΑΠΟ ΤΗΝ FOUNDATION MEDICINE;

Τα αποτελέσματα του CGP θα παρέχονται σε μια σαφή, αναλυτική αναφορά που θα παρέχει πληροφορίες, περιλαμβανομένου του φορτίου μεταλλάξεων του όγκου, της μικροδορυφορικής αστάθειας και των γονιδιωματικών αλλοιώσεων. Παρέχονται επίσης οι θεραπευτικές επιλογές που βασίζονται σε εγκεκριμένες θεραπείες ή σε κλινικές δοκιμές.

Υπόδειγμα αναφοράς όπως χρησιμοποιείται στη μελέτη CUPISCO.

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΥ ΟΓΚΟΥ

ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΥ ΟΓΚΟΥ (ΜΤΒ);

Το ΜΤΒ αποτελείται από ειδικούς ιατρούς στην ογκολογία και την παθολογία του ΚΑΠΕ. Σκοπό έχει να παρέχει ανεξάρτητη καθοδήγηση στον ερευνητή σχετικά με την επιλογή μοριακά κατευθυνόμενης θεραπείας με βάση την αναφορά CGP.

CUPISCO – ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΥ ΟΓΚΟΥ – συμβουλή σχετικά με την ερμηνεία της αναφοράς CGP και τις συνιστώμενες επιλογές θεραπείας, – ογκολόγοι αναφοράς, παθολογοανατόμοι αναφοράς, ερευνητής και προαιρετικά τοπικός παθολογοανατόμος, – τουλάχιστον ένας ογκολόγος αναφοράς και ένας παθολογοανατόμος αναφοράς θα παρίστανται σε κάθε συνεδρίαση του ΜΤΒ με τον ερευνητή – CGP: ολοκληρωμένο γονιδιωματικό προφίλ, MTB: συμβούλιο μοριακού καθορισμού όγκου.

Δεδομένα της Roche σε αρχείο, Molecular Tumor Board Charter MX39795 v9.

ΚΕΝΤΡΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ CUPISCO

ΣΕ ΠΟΙΕΣ ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΘΑ ΔΙΕΝΕΡΓΗΘΕΙ Η ΜΕΛΕΤΗ;

Η CUPISCO είναι μια παγκόσμια μελέτη στην οποία προβλέπεται να συμμετάσχουν 124 κέντρα σε 32 χώρες.