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Secuenciación genómica exhaustiva

En este apartado encontrará información sobre la determinación de la secuenciación genómica exhaustiva (CGP) y la posibilidad real de que este método permita convertir datos genómicos en información de utilidad clínica. Puede ayudar a identificar opciones terapéuticas más específicas para los pacientes con TOD.

Introducción

¿En qué consiste la determinación de la secuenciación genómica exhaustiva?

La determinación de la secuenciación genómica exhaustiva (CGP) se puede utilizar en diferentes tipos de cáncer para convertir los datos genómicos en información de interés clínico. Podría ayudar a fundamentar las opciones terapéuticas guiadas por métodos moleculares en TOD.1-4

Secuenciación genómica exhaustiva – la secuenciación de nueva generación (NGS) basada en captura híbrida identifica alteraciones genómicas de interés clínico en una muestra; – la combinación y el análisis de los datos permiten convertir la información obtenida mediante NGS en conocimientos prácticos; – un análisis científico/clínico por expertos contribuye a la toma de decisiones clínicas; – un informe con contenido seleccionado y con control de calidad ayudará a los médicos a identificar opciones de tratamiento dirigido o de inmunoterapia.

¿Qué detecta la CGP?

La CGP utiliza tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) para detectar variantes tanto conocidas como nuevas en las cuatro clases principales de alteraciones genómicas en un gran subgrupo de genes relacionados con el cáncer e identifica firmas genómicas distintivas, es decir, la carga de mutaciones tumorales (TMB) y la inestabilidad de microsatélites (IMS).4–9

Secuenciación genómica exhaustiva – ADN tumoral -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

¿Qué tipos de alteraciones puede identificar la CGP?

Por ejemplo, todos los servicios de Foundation Medicine detectan las cuatro clases principales de alteraciones genómicas en una sola prueba. FoundationOne®CDx analiza también la TMB y la IMS, mientras que FoundationOne®Liquid analiza la IMS.3-5,10

Secuenciación genómica exhaustiva – sustituciones de bases – inserciones y deleciones – alteraciones del número de copias – reordenamientos – firmas genómicas.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Available at: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (last accessed March 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (last accessed January 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Secuenciación genómica exhaustiva frente a perfil de expresión génica

¿En qué se diferencian la CGP y el perfil de expresión génica (PEG)?

Como se ha mencionado, la CGP identifica alteraciones subyacentes en el ADN tumoral, mientras que el PEG analiza patrones de expresión génica basados en el ARNm. Pueden identificarse patrones de expresión génica en la mayoría de las metástasis, donde los patrones pueden reflejar su tejido de origen.1-4

Secuenciación genómica exhaustiva – analiza las alteraciones subyacentes en el ADN tumoral – el ADN es compartido por todas las células y una alteración de un gen específico podría aportar más información para el tratamiento con independencia del tejido de origen – el tejido de origen no dicta tratamiento, ya que cada tratamiento se dirige contra alteraciones específicas del ADN – el perfil de expresión génica analiza la expresión basada en el ARNm – La expresión de ARNm muestra patrones celulares y tisulares específicos que se conservan en las células malignas – se puede evaluar el tejido de origen de las células malignas y administrar el tratamiento posterior en función de la localización del tumor.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Ejemplo de utilidad de la CGP en el cáncer de pulmón

Ilustración de la CGP en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

La CGP, con análisis validados de grupos multigénicos, identifica alteraciones genómicas de posible importancia clínica en el tejido tumoral. Las opciones de tratamiento pueden adaptarse al patrón de alteración de cada paciente.1
A la vanguardia de este desarrollo se encuentra el CPNM, para el que se han validado clínicamente tratamientos dirigidos que han demostrado mejorar los resultados.2–8

Se creía que el CPNM era una sola enfermedad. Ahora sabemos que hay muchas alteraciones diferentes que provocan cáncer de pulmón. Al observar la variedad de tipos de CPNM, descubrimos que la variedad de los perfiles genómicos revela diferentes entidades. Mediante la CGP, el CPNM muestra diversos subtipos moleculares pequeños.

Secuenciación genómica exhaustiva – tratamiento dirigido A: EGFR – tratamiento dirigido B: NTRK – tratamiento dirigido C: ALK – tratamiento dirigido D: BRAF – inmunoterapia: CMT alta – tratamiento de referencia: no se encontraron alteraciones.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Available at: www.foundationmedicine.com (last accessed March 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

Potencial de la CGP en el síndrome del TOD

¿Cuál es el potencial de la CGP en el síndrome del TOD?

La mayoría de los pacientes con TOD (80-85 %) tienen un perfil de riesgo desfavorable y actualmente su pronóstico es malo a pesar del tratamiento con diferentes combinaciones de quimioterapia en ensayos clínicos. En este grupo específico, la tasa de respuesta al tratamiento es baja y la mediana de la supervivencia global suele ser inferior a un año. La CGP ha demostrado que casi todas las muestras de TOD albergan alteraciones susceptibles de tratamiento dirigido, lo que podría solventar las limitadas opciones y el mal pronóstico de los pacientes con TOD.1,2

Gran diversidad de alteraciones genómicas observadas en muestras de AOPD – la secuenciación genómica exhaustiva ha demostrado que casi todas las muestras de TOD albergan alteraciones susceptibles de tratamiento dirigido – se han identificado diversas alteraciones genómicas.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Opciones terapéuticas guiadas por métodos moleculares

Los pacientes con TOD y mal pronóstico reciben el tratamiento de referencia: quimioterapia doble con un derivado del platino o paclitaxel. En varios estudios en fase II con combinaciones de un derivado del platino/taxano o con paclitaxel, las tasas de respuesta global fueron de aproximadamente el 30 % y la mediana de las tasas de supervivencia varió entre 7 y 11 meses.1-3

Potencial de la CGP en el síndrome del TOD

Los pacientes con TOD representan una población heterogénea que alberga diversas alteraciones que pueden ser susceptibles de tratamiento dirigido. Una publicación reveló que el 30 % de los pacientes presentaba alteraciones genómicas que podían ser susceptibles de tratamiento dirigido identificadas mediante perfiles tumorales moleculares.4

Como se describe en otra publicación, se analizaron con CGP (análisis de biopsia tisular de Foundation Medicine) muestras de 200 casos de TOD para determinar si era posible identificar alteraciones genómicas que pudieran servir como base para el tratamiento dirigido en el TOD.5 De los 200 casos de TOD, el 96 % presentaba al menos una alteración genómica y se identificó una o más alteraciones genómicas de interés clínico en el 85 % de estos casos (169 de 200).5

Potencial de la CGP en el síndrome del TOD: 96 % de 200 casos de TOD con estudio del perfil albergaban al menos una alteración genómica – 85 % de estos casos mostraron ≥1 alteración genómica de interés clínico (169 de 200).

Análisis de la base de datos FoundationCore™ de pacientes con TOD

El análisis de los datos de pacientes con TOD de la base de datos FoundationCore™ (constituida por datos de Foundation Medicine) también indicó que un ensayo clínico prospectivo con terapias guiadas por métodos moleculares es clínicamente viable.6

Análisis de la base de datos FoundationCore (TM) de pacientes con TOD: 275 muestras (5,9 %) tenían un perfil genómico de interés para más de 1 estrategia de tratamiento – 1167 muestras (35,9 %) albergaban una alteración genómica específica de 8 estrategias comunes de TD/IPCI.

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).