Información útil para los profesionales sanitarios que servirá para conocer mejor los aspectos básicos del TOD (cáncer de origen primario desconocido), como la epidemiología, la patogenia, el estudio diagnóstico y las opciones terapéuticas de los pacientes.

Síndrome TOD

En este apartado encontrará información útil que le ayudará a conocer mejor los aspectos básicos del TOD (cáncer de origen primario desconocido), como la epidemiología, la patogenia, el estudio diagnóstico y las opciones terapéuticas.

Introducción

¿Cómo se define el TOD?

El síndrome TOD (cáncer de origen primario desconocido) se define como un cáncer confirmado histológica y clínicamente en el que solo pueden encontrarse metástasis en el momento del diagnóstico, pero no se detecta el tumor primario.1

El síndrome TOD (cáncer de origen primario desconocido) se define como un cáncer confirmado histológica y clínicamente en el que solo pueden encontrarse metástasis en el momento del diagnóstico, pero no se detecta tumor primario. – Metástasis hepática – metástasis pulmonar – tumor primario desconocido.


¿Cuál es la frecuencia de TOD?

El síndrome TOD representa aproximadamente el 3–5 % de todos los casos de cáncer.1,2

El síndrome TOD representa aproximadamente el 3–5 % de todos los casos de cáncer.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12..

Patogenia

¿Cómo podría desarrollarse el TOD?

Existen varias hipótesis sobre la etiología y la patogenia. Una explicación provisional del TOD es la «teoría de las células precursoras» del cáncer.1–3 La división asíncrona de las células precursoras transformadas de forma premaligna o maligna puede producir células hijas que no crecen localmente pero son capaces de metastatizar. Dado el microambiente favorable de estas metástasis, estas células pueden extenderse a otra localización, aunque no se forme tumor en el tejido de origen.4 Esta hipótesis está respaldada por la genómica tumoral, y se ha documentado evolución clonal en diversos cánceres (p. ej., cáncer de pulmón).5

La «teoría de las células precursoras» del cáncer: célula precursora sana -> ADN normal -> ADN alterado -> célula precursora premaligna/maligna -> crecimiento celular no controlado -> diseminación hematógena o linfática -> cáncer de origen primario desconocido.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21..

Factores de riesgo

¿Cuáles son los posibles factores de riesgo del síndrome TOD?

Los posibles factores de riesgo que respaldan la aparición del síndrome TOD son:1-3

  • Diabetes mellitus
  • Tabaquismo
  • Obesidad
  • Antecedentes familiares de cáncer
Factores de riesgo del síndrome TOD: diabetes mellitus, tabaquismo, obesidad, antecedentes familiares de cáncer.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Available at: www.gekid.de (last accessed March 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Características clínicas

¿Cuáles son las características clínicas del síndrome TOD?

El síndrome TOD presenta un cuadro patológico complejo. Pueden distinguirse diversas manifestaciones heterogéneas, pero ninguna de ellas es específica exclusivamente del síndrome TOD.1-3

Síntomas clínicos frecuentes asociados al TOD: dolor persistente en zonas concretas del cuerpo (p. ej., abdomen, tórax o huesos), disfunción intestinal y vesical, adenopatías (ganglios duros e indoloros), tumefacciones y bultos visibles y palpables, tumores cutáneos, tos y disnea persistentes, disfunción intestinal y vesical, pérdida inexplicada del apetito y pérdida de peso, cansancio, fiebre recurrente y sudores nocturnos, hemorragia y secreción poco corrientes.

¿Cómo se clasifica el síndrome TOD?

El TOD tiene diferentes subgrupos, cuya identificación puede implicar un tratamiento específico. Atendiendo a la histología, hay 5 subgrupos diferentes.4-6 

Síndrome TOD – manifestaciones clínicas – 5 subgrupos principales: 29 % adenocarcinomas indiferenciados o poco diferenciados, 5 % carcinomas epidermoides, 5 % neoplasias indiferenciadas, 1 % carcinomas con diferenciación neuroendocrina, 60 % adenocarcinomas bien y moderadamente diferenciados.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Available at: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (last accessed March 2019).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Available at: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (last accessed March 2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Available at: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (last accessed March 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Diagnóstico

¿Cómo se diagnostica el TOD?

La heterogeneidad del síndrome TOD dificulta el diagnóstico. Aunque el pronóstico de los pacientes con TOD suele ser malo, el estudio diagnóstico adecuado ayudará a identificar a los pacientes que pueden tener un pronóstico favorable. Este subgrupo de pacientes recibe un tratamiento en función del supuesto lugar de origen del tumor.1

Síndrome TOD – diagnóstico: estudio diagnóstico inicial: antecedentes médicos y exploración física, análisis de sangre, inmunohistoquímica, TAC de tórax/abdomen/pelvis, endoscopia, biopsia, histología -> final del estudio diagnóstico inicial – no se ha detectado ni confirmado ningún sitio primario  > estudio diagnóstico secundario: histología, inmunohistoquímica, estudios de imagen -> final del estudio diagnóstico secundario – se han identificado subgrupos específicos, incluidos los del subgrupo de pronóstico favorable.

¿Qué recomiendan las directrices para el diagnóstico TOD?

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda el siguiente estudio diagnóstico para los pacientes con sospecha de TOD:1

Síndrome TOD – programa de diagnóstico básico en todos los pacientes:  antecedentes específicos (tumores e intervenciones quirúrgicas previas, dolor, anomalías, nevus extirpados, adenomas [de colon], tabaquismo); exploración general minuciosa (piel, garganta, mamas, próstata, recto, testículos, ganglios linfáticos, ORL y exploración ginecológica); hemograma completo, bioquímica sanguínea; TAC de abdomen, pelvis y tórax; mamografía en mujeres; – programa en los subgrupos con TOD: resonancia de mama en las mujeres; determinación de α-fetoproteína, HCG, CgA y PSA en los varones; endoscopia/ecografía; TAC/PET(-FDG); Octreoscan (gammagrafía de receptores de la somatostatina) y CgA; – grupos destinatarios: mujeres con metástasis en los ganglios linfáticos axilares; varones con carcinoma NUT, metástasis óseas adenocarcinomatosas; en función de los signos, síntomas y resultados analíticos; pacientes con carcinoma epidermoide cervical; pacientes con tumores neuroendocrinos; CgA: cromogranina A; TAC: tomografía computarizada; ORL: garganta, nariz y oídos; FDG: fluorodesoxiglucosa;  HCG: gonadotropina coriónica humana; RM: resonancia magnética;  NUT: proteína nuclear de los testículos; PET: tomografía por emisión de positrones; PSA: antígeno prostático específico.

¿Cuál es la utilidad de la determinación del perfil tumoral molecular en el TOD?

Las técnicas de determinación del perfil tumoral molecular, como la secuenciación genómica exhaustiva (CGP), permiten identificar alteraciones clínicamente relevantes en el TOD. Basándose en tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS), la CGP detecta variantes tanto conocidas como nuevas en las cuatro clases principales de alteraciones genómicas en un gran subgrupo de genes relacionados con el cáncer e identifica firmas genómicas distintivas, es decir, la carga de mutaciones tumorales (TMB) y la inestabilidad de microsatélites (MSI).2-7

Secuenciación genómica exhaustiva – la secuenciación de nueva generación (NGS) basada en captura híbrida identifica alteraciones genómicas de interés clínico en una muestra; – la combinación y el análisis de los datos permiten convertir la información obtenida mediante NGS en conocimientos prácticos; – un análisis científico/clínico por expertos contribuye a la toma de decisiones clínicas; – un informe con contenido seleccionado y con control de calidad ayudará a los médicos a identificar opciones de tratamiento dirigido o de inmunoterapia.

Ejemplo de un caso de TOD en la práctica clínica

Una paciente de 53 años acudió con disnea y una masa subcutánea del tamaño de una pelota de golf en el bíceps derecho, con eritema de la piel suprayacente. La PET y el TAC mostraron múltiples masas con actividad metabólica en ambos pulmones.

En lugar de someter a la paciente al riesgo de una biopsia pulmonar, se decidió biopsiar la lesión cutánea del brazo y realizar un CGP.
En lugar del cáncer de pulmón que se sospechaba, la CGP identificó una alteración del gen de fusión EML4-ALK.8

Síndrome TOD – ejemplo de un caso de TOD en la práctica clínica – perfil de la paciente: mujer, 53 años; no fumadora: acude con empeoramiento del cansancio y disnea de esfuerzo intensa; – estudio diagnóstico – exploración física: masa subcutánea dura, de 3 cm, proximal en la extremidad superior derecha con cambio de color eritematoso de la piel suprayacente y lesiones en la cuenca ganglionar celíaca y el brazo derecho; PET y TAC: múltiples masas con actividad metabólica en ambos pulmones; RM cerebral: lesión transcraneal de 3 cm en el hueso frontal izquierdo (1,8 cm de grosor); – el perfil genómico de la biopsia identificó una alteración del gen de fusión EML4-ALK; EML4 (exones 1–6); ALK (exones 20–29); TAC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética; PET: tomografía por emisión de positrones.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (last accessed March 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Pronóstico

¿Cuál es el pronóstico de los pacientes con TOD?

Solo el 15-20 % de los pacientes con TOD tienen un pronóstico favorable según su clasificación anatomoclínica. Estos pacientes presentan tumores quimiosensibles y potencialmente curables y pueden lograr el control de la enfermedad a largo plazo con un enfoque multidisciplinario.1

La mayoría de los pacientes con TOD (80-85 %) tienen un mal pronóstico, lo que significa que responden mal al tratamiento y que la mediana de la supervivencia global suele ser inferior a un año.1

Pronóstico de los pacientes con TOD: 15-20 % casos con pronóstico favorable – pacientes con tumores quimiosensibles y potencialmente curables que pueden experimentar un control de la enfermedad a largo plazo –> tratamiento similar al de los pacientes con un tumor primario equivalente que ha metastatizado; – 80-85 % casos con mal pronóstico – pacientes cuya enfermedad tiene una sensibilidad moderada al tratamiento y presentan una mediana de supervivencia global inferior a 1 año –> quimioterapia paliativa.

Tasa de supervivencia de los pacientes con TOD del subgrupo con mal pronóstico

Las tasas de supervivencia de los pacientes con mal pronóstico son bajas:2

  • 1er año: 38 %
  • 5 años: 10 %
  • 10 años: 8 %
Síndrome TOD – Red de Investigación de la Fundación Oncológica Minnie Pearl: pacientes con TOD tratados en estudios en fase II; N = 396; mediana de supervivencia de 9,1 meses; 1er año: 38 %; 5 años: 10 %; 10 años: 8 %.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Tratamiento

¿Cómo se trata clínicamente el TOD?

El tratamiento debe adaptarse a cada paciente en función las características anatomoclínicas y su posterior clasificación pronóstica. El 15-20 % de los pacientes con TOD y un pronóstico favorable deben tratarse de forma similar a los pacientes con metástasis de tumores primarios conocidos equivalentes. Los pacientes con perfiles de riesgo desfavorables tienen actualmente un mal pronóstico a pesar del tratamiento con diferentes combinaciones de quimioterapia en ensayos clínicos.1

En la figura se muestra una propuesta para el tratamiento clínico de los pacientes con TOD, que incluye la asignación a subgrupos definidos, la exclusión de neoplasias distintas al TOD y el uso de parámetros pronósticos:1

Paciente con TOD – tratamiento: sospecha clara de tumor primario (IHQ, análisis molecular) con posible tratamiento específico: metástasis óseas del cáncer de próstata; mama, ovarios, pulmones, riñón, colorrectal; –> exclusión de neoplasias distintas al TOD: tumor no epitelial; tumores extragonadales de células germinales; tratamiento específico del lugar – TOD con perfil de riesgo desfavorable: mujeres con carcinosis peritoneal (AOPD); varones con AOPD con afectación ganglionar axilar; carcinoma epidermoide con afectación ganglionar cervical; TOD neuroendocrino; TOD con manifestación en un solo órgano; carcinoma indiferenciado de la línea media NUT; TOD de tipo colorrectal (IHQ/perfil molecular); TOD similar al cáncer de próstata; AOPD: adenocarcinoma de origen primario desconocido; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHQ: inmunohistoquímica; LDH: lactato deshidrogenasa; NUT: proteína nuclear de los testículos; SG: supervivencia global; EF: estado funcional. Modificado de Fizazi K et al.

Evolución de las opciones terapéuticas para los pacientes con TOD

En los últimos años, la quimioterapia con derivados del platino se ha complementado con dos opciones adicionales como se muestra en la imagen de la derecha.2-9

Evolución de las opciones terapéuticas para los pacientes con TOD – opción 1: tratamiento basado en la identificación potencial del tejido de origen; la expresión génica y el perfil epigenético puede utilizarse para identificar potencialmente el tejido de origen; el tratamiento específico del tipo de tumor podría mejorar la supervivencia global; – opción 2: tratamiento basado en alteraciones genómicas independientemente del tejido de origen; el perfil genómico puede identificar alteraciones genómicas de interés clínico y dirigir las nuevas opciones de tratamiento en los pacientes con TOD; la mayoría de las muestras de TOD presentan al menos una alteración genómica que puede ser susceptible de tratamiento dirigido.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.