El estudio CUPISCO – opciones para nuevos ensayos clínicos innovadores que investigan cómo mejorar los resultados de los pacientes con síndrome TOD.

Estudio CUPISCO

En este apartado conocerá el estudio CUPISCO. El objetivo de este ensayo clínico es determinar la eficacia y la seguridad de tratamientos dirigidos e inmunoterapias contra el cáncer en pacientes con un subtipo de síndrome TOD. La selección de los tratamientos se basa en los resultados de una secuenciación genómica exhaustiva (CGP).

El estudio Cupisco

The study title

En el estudio en fase II CUPISCO (NCT03498521) se comparan la eficacia y la seguridad del tratamiento dirigido o la inmunoterapia guiados por CGP frente a la quimioterapia convencional con derivados del platino en pacientes con TOD de mal pronóstico que han recibido 3 ciclos de tratamiento de inducción con doblete de platino.

CUPISCO – convertir lo desconocido en conocido.

Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521

Información básica

Aproximadamente el 85 % de los casos de TOD presentan una alteración genómica clínicamente relevante y pueden responder a la terapia guiada por métodos moleculares.1 El estudio en fase II CUPISCO está evaluando la eficacia y la seguridad de la terapia guiada por métodos moleculares después de una CGP en pacientes con TOD que tienen un mal pronóstico.2

¿Cuáles son las tasas de supervivencia de los pacientes con TOD y mal pronóstico?

Las tasas de supervivencia de los pacientes con mal pronóstico son bajas:3

  • 1 año: 38 %
  • 5 años: 10 %
  • 10 años: 8 %
Tasas de supervivencia en los pacientes con TOD y mal pronóstico: Red de Investigación de la Fundación Oncológica Minnie Pearl – pacientes con COPD tratados en estudios en fase II Supervivencia (%) (N = 396); 1 año: 38 %; 5 años: 10 %; 10 años: 8 %.

¿Cuál es la posibilidad de identificar alteraciones genómicas en TOD?

La mayoría de las muestras de TOD presentan alteraciones genómicas. Por ejemplo, como se describe en una publicación de Ross JS et al., se analizaron con CGP (análisis de biopsia tisular de Foundation Medicine) muestras de 200 casos de TOD para determinar si era posible identificar alteraciones genómicas que pudieran servir como base para el tratamiento dirigido.1 De los 200 casos de TOD, el 96 % presentaba al menos una alteración genómica y se identificó una o más alteraciones genómicas de interés clínico en el 85 % de estos casos (169 de 200).

¿Posibilidad de identificar alteraciones genómicas en el TOD? 96 % de 200 casos de COPD con estudio del perfil albergaban al menos una alteración genómica – 85% de estos casos mostraron ≥1 alteración genómica de interés clínico (169 de 200).

¿Cuáles son los beneficios mutuos para CGP y TOD?

El TOD puede ser un modelo de enfermedad para evaluar la utilidad clínica de la CGP de forma pantumoral, independientemente del lugar de origen del tumor. Al mismo tiempo, la CGP puede dirigir nuevas opciones de tratamiento en los pacientes con TOD.

El TOD se asocia a una alta necesidad no cubierta que podría abordarse con la determinación del perfil genómico; el TOD es un posible modelo para evaluar la utilidad clínica del perfil genómico en un contexto independiente de la histología; CUPISCO es un nuevo ensayo clínico cuyo objetivo es demostrar los beneficios asociados al uso de perfiles genómicos para definir los grupos de tratamiento y proporcionar terapias guiadas por métodos moleculares en comparación con quimioterapia en pacientes con TOD.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Fundamentos de un estudio en pacientes con TOD

¿Cuál es el fundamento del estudio CUPISCO?

La CGP podría ofrecer a los pacientes con COPD de mal pronóstico nuevas opciones terapéuticas, ya que permite identificar alteraciones de posible importancia clínica en el COPD.1-6
El objetivo principal del estudio es determinar la eficacia y la seguridad de las terapias dirigidas basadas en la CGP frente a una pauta de quimioterapia convencional.7

Fundamento de un estudio en pacientes con TOD – contexto: La secuenciación genómica exhaustiva puede identificar alteraciones genómicas de interés clínico y dirigir las nuevas opciones de tratamiento en los pacientes con COPD. – Necesidad: se necesitan nuevos ensayos clínicos para investigar la eficacia y la seguridad de la terapia guiada por métodos moleculares en comparación con la quimioterapia convencional en una gran cohorte de pacientes con COPD.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Diseño del estudio CUPISCO

El estudio CUPISCO reclutará a un total de 790 pacientes. La duración prevista del estudio es de unos 48 meses.1

Los perfiles tumorales de los pacientes con TOD se determinan a partir de muestras de tejido y sangre mediante el análisis de biopsia tisular de Foundation Medicine y el análisis de biopsia líquida de Foundation Medicine, respectivamente.2

Después de 3 ciclos de inducción con un doblete de platino (carboplatino/paclitaxel, cisplatino/gemcitabina o carboplatino/gemcitabina), se aleatorizará a los pacientes que hayan tenido respuesta:1

  • Brazo experimental: tratamiento dirigido adaptado al perfil molecular
  • Grupo control: continuación de la quimioterapia sistémica

Los pacientes sin respuesta pasan directamente a la terapia dirigida guiada por métodos moleculares (según su perfil genómico).

 

¿Cómo es el diseño del estudio CUPISCO y cuáles son los criterios de valoración del estudio?

Los criterios de valoración del estudio son:

  • Objetivo primario: supervivencia libre de progresión (SLP)
  • Objetivos secundarios:
    • Supervivencia global (SG)
    • Tasa de respuesta global (TRG)
    • Duración del beneficio clínico (DBC)
    • Acontecimientos adversos (AA)1

1. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Available at: www.foundationmedicine.com (last accessed March 2019).

Principales criterios del estudio CUPISCO

¿Cuáles son los criterios de inclusión?

A la derecha puede ver una selección de los principales criterios de inclusión del estudio CUPISCO.

Principales criterios del estudio CUPISCO – inclusión: edad >18 años; ausencia de líneas previas de tratamiento; apto para recibir quimioterapia basada en doblete de platino; estado funcional del ECOG de 0 o 1; TOD de riesgo desfavorable, para el que no se puede intuir un tejido de origen probable; muestra de tejido tumoral suficiente para: diagnóstico de TOD en el laboratorio local del centro del estudio y secuenciación genómica exhaustiva de tejido por Foundation Medicine en un laboratorio central de anatomía patológica de referencia central (siempre que sea posible); adenocarcinoma, adenocarcinoma indiferenciado, carcinoma indiferenciado; confirmación anatomopatológica central de la compatibilidad con el diagnóstico de TOD; TOD metastásico o avanzado irresecable confirmado histológicamente; al menos una lesión mensurable (RECIST v1.1); ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST: criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos.

¿Por qué podría excluirse a un paciente?

A la derecha puede ver una selección de los principales criterios de exclusión del estudio CUPISCO.

Principales criterios del estudio CUPISCO - exclusión: neoplasia distinta del COPD epitelial, carcinomas epidermoides; perfil de inmunohistoquímica que proporciona una sospecha clínica inequívoca de un cáncer primario que tiene un tratamiento específico; antecedentes de una neoplasia maligna distinta del TOD en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p.ej., tasa de supervivencia global a los 5 años del 90 %); subgrupos de pronóstico favorable; en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: cirugía mayor, radioterapia; metástasis en el sistema nervioso central (SNC), metástasis en la médula espinal; enfermedad leptomeníngea.

Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Proceso de revisión centralizada de elegibilidad

¿Cómo se decide la eligibilidad para el ensayo?

El proceso de evaluación de la eligibilidad permite la inclusión de pacientes en el estudio CUPISCO según las directrices clínicas de la ESMO.1

CUPISCO – Proceso de revisión centralizada de elegibilidad– diagnóstico local de TOD: durante el periodo de preselección, el centro confirmará el diagnóstico de TOD a partir de los resultados de anatomía patológica y del punto de vista clínico basándose en: Algoritmo de las directrices de la ESMO de 2015; criterios de idoneidad del protocolo; introducción de datos: los centros introducen en el CRDe todos los datos relativos a la eligibilidad; evaluación por el EEI: Criterios de TOD revisados según: algoritmo de las directrices de la ESMO de 2015; criterios de idoneidad del protocolo; proceso de decisión: Los monitores médicos del promotor introducen en el IxRS: Resultado del diagnóstico de COPD Y decisión sobre la idoneidad. – CRDe: cuaderno de recogida de datos electrónico; EEI: equipo de evaluación de eligibilidad; ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica; IxRS: sistema interactivo de respuesta a la voz o por Internet.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

Informe de CGP con contenido seleccionado de Foundation Medicine

¿Qué se facilita en el informe de la CGP de Foundation Medicine?

Los resultados de la CGP se facilitarán en un informe claro y detallado que ofrecerá información sobre la carga mutacional del tumor, la inestabilidad de microsatélites y las alteraciones genómicas. También se facilitan opciones terapéuticas basadas en tratamientos aprobados o ensayos clínicos.

Informe de Foundation Medicine

Sample report as used in CUPISCO study

El comité molecular de tumores

¿Cuál es la función del comité molecular de tumores (MTB)?

El MTB está formado por expertos médicos en oncología y anatomía patológica de TOD. Su objetivo es proporcionar al investigador orientación independiente sobre la elección de la terapia guiada por métodos moleculares basándose en el informe de la CGP.

CUPISCO – EL COMITÉ MLECULAR DE TUMORES– asesoramiento sobre la interpretación del informe de CGP y las opciones de tratamiento recomendadas; – oncólogos de referencia; anatomopatólogos de referencia; investigador y, opcionalmente, anatomopatólogo local; – al menos un oncólogo de referencia y un anatomopatólogo de referencia acudirán a cada reunión del MTB con el investigador – CGP: perfil genómico completo; MTB: comité molecular de tumores.

Roche data on file, Molecular Tumor Board Charter MX39795 v9.

Centros del estudio CUPISCO

¿Cuál es el alcance del estudio CUPISCO?

El CUPISCO es un estudio internacional en el que está previsto que participen 124 centros de 32 países.

Centros del estudio CUPISCO: Finlandia, Noruega, Dinamarca, Países Bajos, Reino Unido, Irlanda, España, Portugal, Brasil, Perú, México, Italia, Grecia, Bulgaria, Corea, Australia, Estonia, Letonia, Polonia, República Checa, Alemania, Austria, Suiza, Hungría, Rumanía, Francia, Croacia, Tailandia, Turquía, Kazajistán, Colombia, Israel.