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Profilage génomique large

Dans cette section, vous en apprendrez davantage sur le profilage génomique large (CGP) et sur les promesses de cette approche qui traduit les données génomiques en informations utiles sur le plan clinique. Il peut aider à déterminer des options thérapeutiques plus spécifiques pour les patients atteints de CAPI.

Introduction

Quelle est l’approche du profilage génomique large ?

Le profilage génomique large peut être réalisé pour tous les types de cancer afin de traduire les données génomiques en informations utiles sur le plan clinique. Il pourrait renseigner sur les options thérapeutiques à guidage moléculaire dans le cadre du CAPI.1–4

Profilage génomique large – le séquençage nouvelle génération (NGS) basé sur la capture par hybridation identifie les modifications génomiques cliniquement pertinentes dans un échantillon; – l’agrégation et l’analyse des données permettent de traduire les informations du NGS en connaissances exploitables; – l’examen par un expert scientifique/clinique facilite en outre la prise de décision clinique; – un rapport personnalisé et passé au contrôle qualité vise à aider les médecins à déterminer des options de traitement ciblées ou d’immunothérapie.

Que détecte le CGP?

Le CGP utilise la technologie de séquençage nouvelle génération (NGS) pour détecter les variants connus et nouveaux dans les quatre principales catégories d’altérations génomiques d’un grand sous-ensemble de gènes associés au cancer et identifie les signatures génomiques, à savoir la charge mutationnelle tumorale (TMB) et l’instabilité microsatellitaire (MSI).4–9

Profilage génomique large – ADN tumoral -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

Quels types d’altérations le CGP peut-il identifier?

À titre d’exemple, tous les services de Foundation Medicine détectent les quatre principales catégories d’altérations génomiques avec un seul test. En outre, FoundationOne®CDx étudie la TMB et le MSI et FoundationOne®Liquid étudie le MSI.3–5,10

Profilage génomique large – substitutions de base – insertions et suppressions – altérations du nombre de copies – réarrangements – signatures génomiques.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Available at: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (last accessed March 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (last accessed January 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Comparaison entre profilage génomique large et profilage d’expression génique

Quelle est la différence entre le CGP et le profilage d’expression génique (Gene Expression Profiling – GEP)?

Comme indiqué, le CGP identifie les altérations sous-jacentes de l’ADN de la tumeur, tandis que le GEP analyse les schémas d’expression des gènes à partir de l’ARNm. Les modèles d’expression génique peuvent être reconnus dans la majorité des métastases, ces modèles pouvant refléter leur tissu d’origine.1-4

Profilage génomique large – analyse les altérations sous-jacentes de l’ADN de la tumeur – l’ADN est partagé par toutes les cellules et une altération d’un gène spécifique pourrait fournir des informations supplémentaires pour le traitement, quel que soit le tissu d’origine – les tissus d’origine ne dictent pas le traitement, car les traitements ciblent des altérations spécifiques de l’ADN – le profilage d’expression génique analyse l’expression des gènes à partir de l’ARNm – l’ARNm exprimé présente des profils spécifiques aux cellules et aux tissus qui sont conservés dans les cellules malignes – il est possible d’évaluer le tissu d’origine des cellules malignes métastatiques et d’administrer un traitement en fonction du site tumoral.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Illustration de l’utilité du CGP dans le cancer du poumon

CGP illustré dans le cadre du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Le CGP, avec des tests d’un panel multigénique validé, identifie, dans le tissu tumoral, des altérations génomiques potentiellement pertinentes sur le plan clinique. Des options thérapeutiques peuvent être adaptées au type d’altération du patient.1
En première ligne de cette démarche, se trouve le CPNPC, pour lequel des traitements ciblés ont été validés cliniquement et ont démontré une amélioration des résultats.2–8

Le CPNPC était considéré comme une seule maladie. Nous savons maintenant que de nombreuses altérations différentes sont à l’origine du cancer du poumon. En regardant la diversité des types de CPNPC, nous réalisons que la diversité des profils génomiques révèle des entités différentes. En utilisant le CGP, le CPNPC dévoile une diversité de petits sous-types moléculaires.

Profilage génomique large – traitement ciblé A: EGFR – traitement ciblé B: NTRK – traitement ciblé C: ALK – traitement ciblé D: BRAF – immunothérapie: TMB élevée – traitement standard: pas d’altération détectée.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Available at: www.foundationmedicine.com (last accessed March 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

Le potentiel du CGP dans le syndrome de CAPI

Quel est le potentiel du CGP dans le syndrome de CAPI ?

La majorité des patients atteints de CAPI (80 à 85%) présentent un profil de risque défavorable et ont actuellement un mauvais pronostic, malgré un traitement par différentes associations de chimiothérapie dans le cadre d’essais cliniques. Dans ce groupe spécifique, le taux de réponse au traitement est faible et la survie globale médiane est généralement inférieure à un an. Le CGP a montré que presque tous les échantillons de CAPI portaient des altérations pouvant être ciblées, ce qui pourrait potentiellement permettre de répondre aux options limitées et aux pronostics défavorables des patients atteints de CAPI.1,2

Grande diversité d’altérations génomiques observées parmi les échantillons d’ACUP - Le profilage génomique large a montré que presque tous les échantillons de CAPI portaient des altérations pouvant être ciblées – diverses altérations génomiques identifiées.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Options de traitement à guidage moléculaire

Les patients atteints de CAPI avec un pronostic défavorable reçoivent un traitement standard: doublet de chimiothérapie à base de platine ou paclitaxel. Dans plusieurs études de phase II utilisant des associations de platine/taxanes ou du paclitaxel, les taux de réponse globaux ont été d’environ 30% et les taux de survie médians ont varié de 7 à 11 mois.1–3

Le potentiel du CGP dans le syndrome de CAPI

Les patients atteints de CAPI représentent une population hétérogène, abritant diverses altérations pouvant être ciblées. Une publication a montré que 30% des patients présentaient des altérations génomiques pouvant être ciblées, identifiées par le profilage moléculaire tumoral.4

Comme décrit dans une autre publication, des échantillons de 200 cas de CAPI ont été analysés avec un profilage génomique large (analyse de biopsie tissulaire de Foundation Médecine) afin de déterminer s’il était possible d’identifier des altérations génomiques pouvant servir de base à une thérapie ciblée.5 Sur les 200 cas de CAPI, 96% présentaient au moins une altération génomique, avec une ou plusieurs altérations génomiques cliniquement pertinentes identifiées dans 85% de ces cas (169 sur 200).5

Le potentiel du CGP dans le syndrome de CAPI: 96% des 200 cas de CAPI profilés présentaient au moins une altération génomique – 85% de ces cas présentaient ≥ 1 altération(s) génomique(s) cliniquement pertinente(s) identifiée(s) (169 sur 200).

Analyse de la base de données FoundationCore™ sur les données des patients atteints de CAPI

L’analyse des données de patients atteints de CAPI à partir de la base de données FoundationCore™ (avec des données de Foundation Medicine) a également indiqué qu’un essai clinique prospectif avec des thérapies à guidage moléculaire est réalisable sur le plan clinique..6

Analyse de la base de données FoundationCore(TM) sur les données des patients atteints de CAPI: 275 échantillons (5,9%) avaient un profil génomique pertinent pour > 1 stratégie de traitement – 1167 échantillons (35,9%) hébergeaient une altération génomique spécifique pour 8 stratégies TT/ICPI communes.

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).