Informations sur le CAPI pour les professionnels de santé

Introduction

Quelle est la définition du CAPI?

Le syndrome de CAPI (carcinome de primitif inconnu) est défini comme un cancer vérifié histologiquement et cliniquement pour lequel seules des métastases sont établies au moment du diagnostic, sans aucune tumeur primitive détectable.¹

Quelle est la fréquence du CAPI?

Le syndrome de CAPI représente environ 3 à 5% de l’ensemble des cas de cancer.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12..

Pathogénèse

Comment peut évoluer le CAPI?

Il existe diverses hypothèses sur l’étiologie et la pathogénèse. La «théorie des cellules souches» du cancer est une explication possible du CAPI.^1–3 La division asynchrone des cellules souches transformées de manière prémaligne ou maligne peut produire des cellules filles qui ne se développent pas localement mais sont capables de métastaser. Étant donné le micro-environnement favorable de ces métastases, celles-ci peuvent se propager vers un autre site, même si aucune tumeur ne se développe dans le tissu d’origine.⁴ Cette hypothèse est corroborée par la génomique de la tumeur, l’évolution clonale étant documentée dans divers cancers (par exemple, le cancer du poumon).⁵

La «théorie des cellules souches» du cancer: cellule souche saine -> ADN normal -> ADN modifié -> cellule souche prémaligne/maligne -> croissance cellulaire incontrôlée -> dissémination hématogène ou lymphatique -> cancer de primitif inconnu.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21..

Facteurs de risque

Quels sont les facteurs de risque potentiels de CAPI?

Les facteurs de risque potentiels qui participent au développement du syndrome de CAPI incluent:^1-3

Diabète sucré
Tabagisme
Obésité
Antécédents familiaux de cancer

Facteurs de risque du syndrome de CAPI diabète sucré, tabagisme, obésité, antécédents familiaux de cancer.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Available at: www.gekid.de (last accessed March 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Caractéristiques cliniques

Quelles sont les caractéristiques cliniques du syndrome de CAPI ?

Le syndrome de CAPI présente un tableau clinique complexe. Une diversité de manifestations hétérogènes peut être distinguée mais aucune n’a été identifiée comme étant exclusivement spécifique au syndrome de CAPI.^1–3

Symptômes cliniques courants associés au CAPI: douleur persistante dans des parties du corps spécifiques (par ex. abdomen, poitrine ou squelette), ganglions lymphatiques enflés (durs et indolores), sites et masses visibles et palpables, tumeurs cutanées, toux persistante et essoufflement, dysfonctionnement de l’intestin et de la vessie, perte inexpliquée d’appétit et perte de poids, épuisement, fièvre récurrente et sueurs nocturnes, saignements et écoulements inhabituels.

Comment le CAPI est-il catégorisé ?

Le CAPI comprend différents sous-ensembles dont l’identification peut impliquer un traitement spécifique. Sur la base de l’histologie, il existe 5 sous-ensembles différents.^4-6

syndrome de CAPI – caractéristiques cliniques – 5 sous-ensembles principaux: 29% adénocarcinomes indifférenciés ou peu différenciés, 5% carcinomes épidermoïdes, 5% néoplasmes indifférenciés, 1% carcinomes avec différenciation neuro-endocrine, 60% adénocarcinomes bien et modérément différenciés.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Available at: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (last accessed March 2019).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Available at: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (last accessed March 2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Available at: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (last accessed March 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Diagnostic

Comment est diagnostiqué le CAPI ?

L’hétérogénéité du syndrome de CAPI rend le diagnostic difficile. Bien que le pronostic pour les patients atteints de CAPI soit généralement défavorable, un bilan diagnostique approprié peut aider à identifier des patients pouvant avoir un pronostic favorable. Ce sous-groupe de patients reçoit un traitement en fonction du site d’origine tumorale évoqué.¹

syndrome de CAPI – diagnostic: bilan diagnostique initial: antécédents médicaux et examen clinique, tests sanguins, immunohistochimie, tomodensitométrie thoracique/abdominale/thoracique, endoscopie, biopsie, histologie -> bilan diagnostique initial réalisé – pas de site primitif détecté et confirmé -> bilan diagnostique secondaire: histologie, immunohistochimie, imagerie -> bilan diagnostique secondaire réalisé – sous-ensembles spécifiques identifiés, avec sous-ensemble de pronostic favorable.

Que recommandent les directives pour le diagnostic du CAPI ?

La Société Européenne d’Oncologie Médicale (European Society of Medical Oncology – ESMO) recommande le bilan diagnostique suivant pour les patients suspectés de CAPI:¹

syndrome de CAPI - Programme de diagnostic de base chez tous les patients: antécédents spécifiques (tumeurs et chirurgies antérieures, douleur, anomalies, nævi excisés, adénomes [du côlon], tabagisme); examen général approfondi (peau, gorge, seins, prostate, rectum, testicules, ganglions lymphatiques, ORL et examen gynécologique); numération formule sanguine complète, chimie sanguine; tomodensitométrie abdominale, pelvienne et thoracique; IRM mammaire chez les femmes; - programme dans les sous-ensembles CAPI: mammographie chez les femmes; détermination de l’α-fetoprotéine, HCG, CgA, PSA chez les hommes; endoscopie/échographie; (FDG-)PET/CT; octréoscan (scintigraphie des récepteurs de la somatostatine) et CgA; - groupes cibles: femmes atteintes de métastases ganglionnaires axillaires; hommes atteints d’un carcinome NUT, métastases osseuses adénocarcinomateuses; en fonction des signes, des symptômes et des résultats de laboratoire; patients atteints d’un carcinome épidermoïde du col utérin ; patients atteints de tumeurs neuroendocrines; CgA: chromogranine A; CT: tomodensitométrie; ENT (ORL): oreilles, nez et gorge; FDG: fluorodéoxyglucose; HCG: gonadotropine humaine; MRI (IRM): imagerie par résonance magnétique; NUT: protéine nucléaire testiculaire; PET: tomographie par émission de positons; PSA: antigène prostatique spécifique.

Quel est le rôle du profilage moléculaire tumoral dans le CAPI?

Les techniques de profilage moléculaire tumoral, telles que le profilage génomique large (CGP en anglais), permettent d’identifier les altérations cliniquement pertinentes dans le CAPI. Basé sur la technologie de séquençage nouvelle génération (NGS), le CGP détecte les variants connus et nouveaux dans les quatre principales catégories d’altérations génomiques d’un vaste sous-ensemble de gènes associés au cancer et identifie les signatures génomiques, à savoir la charge mutationnelle tumorale (TMB en anglais) et l’instabilité microsatellitaire. (MSI en anglais).^2-7

Profilage génomique large – le séquençage nouvelle génération (NGS) basé sur la capture d’hybride identifie les modifications génomiques cliniquement pertinentes dans un échantillon; – l’agrégation et l’analyse des données permettent de traduire les informations du NGS en connaissances exploitables; – l’examen par un expert scientifique/clinique facilite en outre la prise de décision clinique; – un rapport personnalisé et passé au contrôle qualité vise à aider les médecins à déterminer des options de traitement ciblées ou d’immunothérapie.

Exemple de CAPI dans la pratique clinique

Une patiente âgée de 53 ans présentait un essoufflement et une masse sous-cutanée de la taille d’une balle de golf dans le biceps droit avec un érythème de la peau sus-jacente. La tomographie par émissions de positons et la tomodensitométrie ont montré de multiples masses métaboliquement actives dans les deux poumons.

Plutôt que de soumettre le patient au risque d’une biopsie pulmonaire, il a été décidé de procéder à une biopsie de la lésion cutanée du bras et de réaliser un CGP. Au lieu du cancer du poumon suspecté, le CGP a identifié une translocation EML4-ALK.⁸

Syndrome de CAPI - exemple de CAPI dans la pratique clinique – profil de patient: femme, 53 ans; n’a jamais fumé; présente un épuisement s’aggravant et une dyspnée d’effort sévère; – bilan diagnostique – examen physique: masse dure de 3 cm, sous-cutanée, région proximale du membre supérieur droit avec décoloration érythémateuse de la peau sus-jacente et lésions dans la région des nœuds cœliaques et du bras droit; imagerie PET/CT: plusieurs masses métaboliquement actives dans les poumons droit et gauche; IRM cérébral: lésion transcrânienne de 3 cm dans l’os frontal gauche (1,8 cm d’épaisseur); – profilage génomique de la biopsie ayant identifié une translocation EML4-ALK; EML4 (exons 1–6); ALK (exons 20–29); CT: tomodensitométrie; MRI (IRM): imagerie par résonance magnétique; PET: tomographie par émission de positons.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (last accessed March 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Pronostic

Quel est le pronostic pour les patients atteints de CAPI ?

Seuls 15 à 20% des patients atteints de CAPI ont un pronostic favorable sur la base de leur classification clinicopathologique. Ces patients ont des tumeurs chimiosensibles et potentiellement curables, et peuvent atteindre un contrôle de la maladie à long terme avec une approche multidisciplinaire.¹

La majorité des patients atteints de CAPI (80 à 85%) ont un pronostic défavorable, ce qui signifie que la réponse au traitement est insuffisante et que la survie globale médiane est généralement inférieure à un an.¹

Pronostic pour patients atteints de CAPI : 15–20% de cas de pronostic favorable – patients atteints de tumeurs chimiosensibles et potentiellement curables pouvant contrôler durablement la maladie –> traitement similaire à celui des patients présentant une tumeur primitive équivalente métastasée; – 80-85% de cas de pronostic défavorable – patients dont la maladie a une sensibilité limitée au traitement et une survie globale médiane < 1 an –> chimiothérapie palliative.

Taux de survie des patients atteints de CAPI du sous-ensemble de pronostic défavorable

Les taux de survie des patients avec pronostic défavorable sont faibles:²

1 an: 38%
5 ans: 10%
10 ans: 8%

Syndrome de CAPI – Réseau de recherche contre le cancer Minnie Pearl: patients atteints de CAPI traités en études de phase II; N = 396; survie médiane de 9,1 mois; 1 an: 38%; 5 ans: 10%; 10 ans: 8%.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Traitement

Comment le CAPI est-il géré d’un point de vue clinique?

Le traitement doit être adapté à chaque patient en fonction des caractéristiques clinicopathologiques et de sa classification pronostique ultérieure. Les 15 à 20% des patients CAPI présentant un pronostic favorable doivent être traités de la même manière que les patients présentant des métastases dont les tumeurs primitives équivalentes sont connues. Les patients présentant des profils de risque défavorables ont actuellement un pronostic défavorable malgré un traitement par différentes associations de chimiothérapie dans le cadre d’essais cliniques..¹

L’illustration présente une proposition de gestion clinique des patients atteints de CAPI, comprenant l’affectation à des sous-ensembles définis, l’exclusion des néoplasmes non-CAPI et l’utilisation de paramètres pronostiques:¹

Patients atteints de CAPI – traitement: forte suspicion de tumeur primitive (IHC, tests moléculaires) avec traitement spécifique potentiel: métastases osseuses du cancer de la prostate; sein, ovaires, poumons, rein, colon, rectum; –> exclusion de néoplasmes non-CAPI; tumeur non-épithéliale; tumeurs germinales extragonadiques; – traitement spécifique au site – CAPI avec profil de risque favorable: femmes avec carcinose péritonéale (ACUP); hommes avec ACUP avec atteinte des ganglions axillaires; carcinome épidermoïde avec atteinte des ganglions lymphatiques du col de l’utérus; CAPI neuroendocrinien; CAPI avec manifestation d’un seul organe; carcinome NUT non-différencié; CAPI de type colorectal (IHC/profil moléculaire); CAPI de type cancer de la prostate; ACUP; adénocarcinome de primitif inconnu; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHC: immunohistochimie; LDH: lactate déshydrogénase; NUT: protéine nucléaire testiculaire; SG: survie globale; PS: échelle de performance. Modifié à partir de Fizazi, K., et al.

Évolution des options thérapeutiques pour les patients atteints de CAPI

Ces dernières années, la chimiothérapie à base de platine a été complétée par deux options supplémentaires, comme illustré sur l’image à droite.^2-9

Évolution des options de traitement pour les patients atteints de CAPI – option 1: traitement basé sur l’identification potentielle du tissu d’origine; l’expression génique et le profilage épigénétique peuvent être utilisés pour identifier potentiellement le tissu d’origine; – option 2: traitement basé sur les altérations génomiques quel que soit le tissu d’origine; le profilage génomique peut identifier des altérations génomiques cliniquement pertinentes et orienter vers de nouvelles options thérapeutiques chez des patients atteints de CAPI; la majorité des échantillons de CAPI ont au moins une altération génomique pouvant être ciblée.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.