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L’étude Cupisco

Le titre de l’étude

L’étude de phase II CUPISCO (NCT03498521) compare l’efficacité et l’innocuité du traitement ciblé ou de l’immunothérapie guidée par profilage génomique large par rapport à une chimiothérapie standard à base de platine chez des patients présentant un CAPI avec pronostic défavorable et ayant reçu 3 cycles de traitement d’induction avec un doublet à base de platine.

CUPISCO - faire que l’inconnu devienne connu.

Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521

Informations relatives au contexte

Environ 85% des cas de CAPI sont supposés présenter une altération génomique cliniquement pertinente et peuvent répondre à un traitement par guidage moléculaire.¹ L’étude de phase II CUPISCO évalue l’efficacité et l’innocuité du traitement par guidage moléculaire après un profilage génomique large chez des patients atteints de CAPI avec un pronostic défavorable.²

Quel est le taux de survie des patients atteints de CAPI avec pronostic défavorable?

Les taux de survie des patients avec pronostic défavorable sont faibles:³

1 an: 38%
5 ans: 10%
10 ans: 8%

Taux de survie des patients atteints de CAPI avec pronostic défavorable: Réseau de recherche contre le cancer Minnie Pearl – Survie (%) patients atteints de CAPI traités en études de phase II (N = 396); 1 an 38%; 5 ans 10%; 10 ans: 8%.

Quel est le potentiel d’identification des altérations génomiques en cas de CAPI?

La plupart des échantillons de CAPI présentent des altérations génomiques. Par exemple, comme décrit dans une publication de Ross JS et al., des échantillons de 200 cas de CAPI ont été analysés avec profilage génomique large (analyse de biopsie tissulaire de Foundation Médecine) afin de déterminer s’il était possible d’identifier des altérations génomiques pouvant servir de base à une thérapie ciblée.¹ Sur les 200 cas de CAPI, 96% présentaient au moins une altération génomique , avec une ou plusieurs altérations génomiques cliniquement pertinentes identifiées dans 85% de ces cas (169 sur 200).

Quels sont les bénéfices mutuels pour le CGP et le CAPI?

Le CAPI peut être une maladie modèle potentielle pour l’utilité clinique du CGP en mode pan-tumoral, indépendamment du site d’origine de la tumeur. Simultanément, le CGP peut orienter vers de nouvelles options thérapeutiques chez les patients atteints de CAPI.

Le CAPI est associé à un besoin médical nettement insatisfait qui pourrait être amélioré avec le profilage génomique; Le CAPI est un modèle potentiel pour tester l’utilité clinique du profilage génomique dans un contexte indépendant de l’histologie; CUPISCO est un essai clinique innovant visant à démontrer les avantages associés à l’utilisation du profilage génomique pour définir des groupes de traitement et proposer des traitements à guidage moléculaire plutôt que la chimiothérapie chez des patients atteints de CAPI.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Justification d’une étude chez des patients atteints de CAPI

Qu’est-ce qui justifie l’étude CUPISCO?

Le CGP pourrait offrir aux patients atteints de CAPI avec pronostic défavorable de nouvelles options de traitement, car il permet d’identifier des altérations potentiellement pertinentes du point de vue clinique.^1–6 Le principal objectif de l’étude est de déterminer l’efficacité et l’innocuité des traitements à guidage moléculaire sur la base du CGP par rapport à un protocole de chimiothérapie standard.⁷

Justification d’une étude chez des patients atteints de CAPI – contexte: le profilage génomique large peut identifier des altérations génomiques cliniquement pertinentes et orienter vers de nouvelles options thérapeutiques chez des patients atteints de CAPI. – Besoin: de nouveaux essais cliniques sont nécessaires pour explorer l’efficacité et l’innocuité du traitement par guidage moléculaire par rapport à la chimiothérapie standard dans une grande cohorte de patients atteints de CAPI.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Conception de l’étude CUPISCO

L’étude CUPISCO recrutera 790 patients au total. L’étude devrait durer environ 48 mois.¹

Les profils de tumeurs des patients atteints de CAPI sont déterminés à partir d’échantillons de tissus et de sang à l’aide d’analyse de biopsie tissulaire Foundation Medicine et de biopsie liquide Foundation Medicine, respectivement.²

Après 3 cycles de traitement d’induction avec doublet à base de platine (carboplatine/paclitaxel, cisplatine/gemcitabine ou carboplatine/gemcitabine), les patients répondeurs sont randomisés:¹

Groupe expérimental: traitement ciblé adapté au profil moléculaire
Groupe standard: poursuite de la chimiothérapie systémique

Les patients non-répondeurs suivent directement un traitement à guidage moléculaire (en fonction de leur profil génomique).

Conception de l’étude CUPISCO: dépistage – profilage génomique des tissus et du sang -> 3 cycles de chimiothérapie d’induction: cisplatine/carboplatine, gemcitabine, paclitaxel; catégorie 1: réponse complète, réponse partielle, maladie stable-> randomisation 3:1 -> cycles supplémentaires de chimiothérapie d’induction; options de traitements ciblés ou d’immunothérapies selon le protocole de l’étude, sur la base du profil mutationnel -> suivi: critère d’évaluation principal: survie sans progression (traitement jusqu’à la perte du bénéfice clinique accepté par protocole); critère d’évaluation secondaire: survie globale, taux de réponse global, durée du bénéfice clinique; catégorie 2: maladie évolutive -> mêmes options de traitement que le groupe de catégorie 1.

Quelle est la conception de l’étude CUPISCO et quels sont les critères d’évaluation de l’étude?

Les critères d’évaluation de l’étude sont:

Critère d’évaluation principal: survie sans progression (PFS)
Critères d’évaluation secondaires:
- Survie globale (OS)
- Taux de réponse global (ORR)
- Durée du bénéfice clinique (DCB)
- Événements indésirables (EI)¹

1. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Available at: www.foundationmedicine.com (last accessed March 2019).

Principaux critères de l’étude CUPISCO

Quels sont les critères d’inclusion?

À droite, vous trouverez une sélection de critères d’inclusion clés pour l’étude CUPISCO.

Principaux critères de l’étude CUPISCO – inclusion: âge > 18 ans; pas de ligne de traitement préalable; admissible au doublet de chimiothérapie à base de platine; statut de performance ECOG de 0 ou 1; CAPI à faible risque, pour lequel un tissu d’origine probable ne peut pas être avancé; échantillon de tissu tumoral suffisant pour: diagnostic de CAPI au laboratoire local du site de l’étude, et profilage génomique large basé sur les tissus par Foundation Medicine dans un laboratoire de pathologie de référence central (dans la mesure du possible); adénocarcinome, adénocarcinome indifférencié, carcinome indifférencié; pathologie centrale, confirmation de compatibilité avec le diagnostic de CAPI; CAPI métastatique ou avancé non résécable confirmé histologiquement; au moins une lésion mesurable (RECIST v1.1); ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST: response evaluation criteria in solid tumours (critères d’évaluation de réponse dans les tumeurs solides).

Pourquoi un patient peut-il être exclu ?

À droite, vous trouverez une sélection de critères d’exclusion clés pour l’étude CUPISCO.

Principaux critères de l’étude CUPISCO – exclusion: néoplasme CAPI non-épithélial, carcinomes épidermoïdes; profil d’immunohistochimie donnant une suspicion clinique définitive de cancer primitif avec un traitement spécifique; antécédents de tumeurs malignes autres que le CAPI dans les 5 ans précédant le dépistage, à l’exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de survie global à 5 ans de 90%); sous-ensembles avec pronostic favorable; dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement à l’étude: chirurgie majeure, radiothérapie; métastases du système nerveux central (SNC), métastases de la moelle épinière; atteinte leptoméningée.

Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Processus central d’évaluation de l’admissibilité

Comment l’admissibilité à l’essai est-elle décidée?

Le processus d’évaluation de l’éligibilité permet l’inclusion du patient dans l’étude CUPISCO conformément aux directives cliniques de l’ESMO.¹

CUPISCO – processus central d’évaluation de l’éligibilité – diagnostic CAPI local: au cours de la période de présélection, le site doit confirmer le diagnostic de CAPI basé sur la pathologie ainsi que le point de vue clinique basé sur: Algorithme des directives de l’ESMO 2015; critères d’éligibilité au protocole; entrée des données: les sites saisissent toutes les données d’éligibilité dans l’eCRF; examen ERT: Critères CAPI examinés selon: l’algorithme des directives de l’ESMO 2015; les critères d’éligibilité au protocole; le processus de décision: Les responsables médicaux du sponsor saisissent dans l’IxRS: le résultat du diagnostic CAPI ET la décision d’éligibilité. – eCRF: electronic case report form (formulaire d’étude de cas électronique); ERT: eligibility review team (équipe d’examen d’éligibilité); ESMO: European Society for Medical Oncology (société européenne d’oncologie médicale); IxRS: système de réponse vocale/web interactive.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

Rapport de CGP de Foundation Medicine

Que stipule le rapport de CGP de Foundation Medicine ?

Les résultats de CGP seront fournis dans un rapport clair et détaillé contenant des informations portant notamment sur la charge mutationnelle tumorale, l’instabilité microsatellitaire et les altérations génomiques. Des options thérapeutiques basées sur des traitements autorisés ou des essais cliniques seront également indiquées.

Sample report as used in CUPISCO study

Réunions de Concertation Pluridisciplinaire de Biologie Moléculaire

Quel est le rôle des Réunions de Concertation Pluridisciplinaire de Biologie Moléculaire (RCP moléculaires) ?

La RCP moléculaire est composé d’experts médicaux en oncologie et pathologie du CAPI. Son objectif est de donner aux investigateurs des conseils indépendants sur le choix d’une thérapie à guidage moléculaire basés sur le rapport du CGP.

CUPISCO – La Réunions de Concertation Pluridisciplinaire de Biologie Moléculaire – conseils sur l’interprétation du rapport de CGP et sur les options thérapeutiques recommandées; – oncologues de référence; pathologistes de référence; investigateur et éventuellement pathologiste local; – au moins un oncologue de référence et un pathologiste de référence assisteront à chaque réunion de la RCP moléculaire avec l’investigateur – CGP: profilage génomique large; RCP moléculaire : Réunions de Concertation Pluridisciplinaire de Biologie Moléculaire.

Roche data on file, Molecular Tumor Board Charter MX39795 v9.

Centres investigateurs de CUPISCO

Quelle est la portée de l’étude CUPISCO?

CUPISCO est une étude internationale à laquelle devraient participer 124 centres répartis dans 32 pays.

Étude CUPISCO