Sindrom CUP (rak nepoznatog ishodišta), korisne informacije za zdravstvene djelatnike

Uvod

Koja je definicija CUP-a?

Sindrom CUP-a (rak nepoznatog ishodišta) histološki je i klinički potvrđeni rak kojemu se tijekom postavljanja dijagnoze mogu pronaći samo metastaze, ali ne i primarni tumor.¹

Koliko se često CUP pojavljuje?

Sindrom CUP-a čini otprilike od 3 % do 5 % svih slučajeva raka.^1,2

Sindrom CUP-a čini otprilike 3 % do 5 % svih slučajeva raka.

1. Fizazi, K. i sur. Ann Oncol 2015: (26 suppl 5): 133–138.
2. Stella, G. M. i sur. J Transl Med 2012: 10: 12.

Patogeneza

Kako se CUP može razviti?

Postoji više postavki o etiologiji i patogenezi. Jedno je uvjetno objašnjenje CUP-a „teorija matičnih stanica” raka.^{1 – 3} Vremenski neusklađena dioba matičnih stanica koje su u predzloćudnom stanju ili zloćudno promijenjene može potaknuti nastanak stanica kćeri koje ne rastu na istome mjestu nego mogu metastazirati. S obzirom na povoljno mikrookružje tih metastaza, one se mogu proširiti na drugo mjesto, iako se u ishodišnom tkivu ne razvija tumor.⁴ Tu postavku potvrđuje tumorska genetika, sa zabilježenom klonalnom evolucijom u različite karcinome (npr. rak pluća).⁵

„Teorija matičnih stanica” raka: zdrava matična stanica -> normalni DNK -> promijenjeni DNK -> matična stanica koja je u predzloćudnom stanju ili zloćudno promijenjena -> širenje krvlju ili limfom -> rak nepoznatog ishodišta.

1. Aktipis, C. A. i sur. Nat Rev Cancer 2013: 13: 883–892.
2. Visvader, J. E. Nature 2011: 469: 314–322.
3. Lee, G. i sur. J Stem Cell Res Ther 2016: 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015: 2: 467–475.
5. Jamal-Hanjani M. i sur. N Engl J Med 2017: 376: 2109–2121.

Čimbenici rizika

Koji su mogući čimbenici rizika CUP-a?

Čimbenici rizika koji omogućuju nastanak sindroma CUP-a uključuju:^{1 – 3}

šećernu bolest
pušenje
pretilost
pozitivnu obiteljsku anamnezu za rak

Čimbenici rizika za sindrom CUP-a: šećerna bolest, pušenje, pretilost, pozitivna obiteljska anamneza za rak.

1. Mnatsakanyan, E. i sur. Cancer causes & control 2014: 25: 747–757.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Dostupno na www.gekid.de (pristupljeno u ožujku 2019.).
3. Hemminki, K. i sur. Int J Cancer 2015: 136: 246–247.

Klinička slika

Kako izgleda klinička slika sindroma CUP-a?

Sindrom CUP-a nudi složenu sliku bolesti. Mogu se prepoznati različite heterogene manifestacije, ali ni za jednu nije utvrđeno da se pojavljuje isključivo uz sindrom CUP-a.^{1 – 3}

Uobičajeni klinički simptomi koje se dovodi u vezu s CUP-om: stalna bol u određenim dijelovima tijela, gubitak funkcije mjehura i crijeva, (npr. trbuh, prsa ili kosti), natečeni limfni čvorovi (tvrdi i bezbolni), otekline i kvržice koje se mogu vidjeti i može ih se napipati, tumori kože, stalan kašalj i zadihanost, gubitak funkcije mjehura i crijeva, neobjašnjeni gubitak teka i tjelesne mase, umor, ponavljajuća vrućica i noćno znojenje, neuobičajeno krvarenje i iscjedak.

Kako se kategorizira sindrom CUP-a?

CUP ima različite podskupine i njihovo određivanje može podrazumijevati primjenu određene terapije. Na temelju histologije postoji pet različitih podskupina.^{4 – 6}

Sindrom CUP-a – klinička slika – pet glavnih podskupina: 29 % nediferencirani ili loše diferencirani adenokarcinomi, 5 % karcinomi pločastih stanica, 5 % nediferencirane novotvorine, 1 % karcinomi neuroendokrine diferencijacije, 60 % dobro i umjereno diferencirani adenokarcinomi.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Dostupno na: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (pristupljeno u ožujku 2019.).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Dostupno na: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (pristupljeno u ožujku 2019.).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Dostupno na: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (pristupljeno u ožujku 2019.).
4. Stella, G. M. i sur. J Transl Med 2012: 10: 12.
5. Pavlidis, N. i Pentheroudakis G. Lancet 2012: 379: 1428–1435.
6. Ettinger, D. S. i sur. NCCN Guidelines version 2. 2019.

Dijagnosticiranje

Kako se dijagnosticira CUP?

Heterogenost sindroma CUP-a dijagnozu čini izazovom. Iako su izgledi za bolesnike s CUP-om općenito loši, primjereni dijagnostički postupci mogu pomoći u prepoznavanju bolesnika koji mogu imati povoljne izglede. Ta podskupina bolesnika prima terapiju u skladu s ishodišnim mjestom tumora.¹

Sindrom CUP-a – dijagnoza: prvi dijagnostički postupak: povijest bolesti i tjelesno stanje, krvne pretrage, imunohistokemija, CT snimke prsnog koša / trbuha / zdjelice, endoskopija, biopsija, histologija -> završen početni dijagnostički postupak – ishodište nije pronađeno ni potvrđeno -> sekundarni dijagnostički postupak: histologija, imunohistokemija, slikovna dijagnostika -> završen sekundarni dijagnostički postupak – identificirane specifične podskupine, uključujući one u podskupini povoljnih izgleda.

Što smjernice preporučuju za dijagnozu CUP-a?

Europsko društvo za medicinsku onkologiju (ESMO) preporučuje sljedeći dijagnostički postupak za osobe za koje se sumnja da boluju od CUP-a:¹

Sindrom CUP – središnji dijagnostički program za sve bolesnike: specifična povijest (prijašnji tumori i operacije, bol, poremećaji, uklonjeni madeži, adenomi [debelog crijeva], pušenje); temeljit opći pregled (kože, grla, dojki, prostate, završnoga debelog crijeva, testisa, limfnih čvorova, ORL i ginekološki); potpuna krvna slika, kemijska analiza krvi; CT trbuha, zdjelice i prsa, mamografija u žena; – program u podskupinama CUP-a: MR dojki za žene; određivanje alfa-fetoproteina, HCG-a, CgA-a, PSA-a u muškaraca; endoskopija/ultrazvuk; CT/(FDG-)PET; snimka oktreotida (scintigrafija somatostatinskih receptora) i CgA-a; – ciljne skupine: žene s metastazama na aksilarnim limfnim čvorovima; muškarci s NUT karcinomom, adenokarcinomskim metastazama na kostima; ovisno o znakovima, simptomima i laboratorijskim nalazima; žene s rakom pločastih stanica vrata maternice; bolesnici s neuroendokrinim tumorima; CgA: kromogranin A; CT: računalna tomografija; ORL: uho, grlo, nos; FDG: fluorodeoksiglukoza; HCG: humani korionski gonadotropin; MR: magnetska rezonancija; NUT: jezgreni protein u testisima; PET: pozitronska emisijska tomografija; PSA: antigen specifičan za prostatu.

Koja je uloga molekularnog profiliranja tumora za CUP?

Tehnike molekularnog profiliranja tumora, kao što je sveobuhvatno gensko profiliranje (CGP), omogućuju određivanje klinički važnih promjena na CUP-u. S pomoću tehnologije sekvenciranja nove generacije (NGS-a) CGP otkriva poznate i nove varijante unutar četiriju glavnih vrsta genskih mutacija u velikoj podskupini gena povezanih s rakom te određuje genske potpise, tj. mutacijsko opterećenje tumora (TMB) i mikrosatelitnu nestabilnost (MSI).^{2 – 7}

Sveobuhvatno gensko profiliranje – hibridno sekvenciranje nove generacije (NGS) određuje koje su promjene gena u uzorku klinički značajne; – objedinjavanje podataka i analiza omogućuju prevođenje podataka dobivenih NGS-om u primjenjivo znanje; – znanstvena/stručna revizija dodatno olakšava kliničko odlučivanje; – uređeno izvješće kontrolirane kvalitete omogućuje liječnicima određivanje ciljanih ili imunoterapijskih mogućnosti liječenja.

Primjer CUP-a iz kliničke prakse

Bolesnica u dobi od 53 godine došla je sa zadihanošću i supkutanom tvorevinom veličine golfske loptice na desnom mišiću te eritemom kože preko nje. PET i CT pokazuju više metabolički aktivnih tvorevina u oba plućna krila.

Umjesto podvrgavanja bolesnice riziku pri biopsiji pluća, provedeni su biopsija lezije na koži ruke te CGP. Umjesto raka pluća na koji se sumnjalo, CGP je pokazao fuzijsku promjenu gena EML4-ALK.⁸

Sindrom CUP – primjer CUP-a iz kliničke prakse – profil bolesnice: žensko, 53 godine; nikad pušila; osjeća jak umor koji se pogoršava i jaku zadihanost pri naporu; – dijagnostički postupak – sistematski pregled: tvrda, supkutana tvorevina veličine 3 cm na prokismalnom gornjem udu s eritematskom promjenom boje kože preko nje te lezijama na trbušnoj limfnoj šupljini i desnoj nadlaktici; PET i CT snimka: više metabolički aktivnih tvorevina u lijevom i desnom plućnom krilu; MR mozga: transkranijalna lezija veličine 3 cm u čeonoj kosti lijevo (debljine 1,8 cm); – genskim profiliranjem biopsije utvrđena fuzijska promjena gena EML4-ALK; EML4 (egzoni 1 – 6); ALK (egzoni 20 – 29); CT: računalna tomografija; MR: magnetska rezonancija; PET: pozitronska emisijska tomografija.

1. Fizazi, K. i sur. Ann Oncol 2015: (26 suppl 5): 133–138.
2. Frampton, G. M. i sur. Nat biotechnol 2013: 31: 1023–1031.
3. He, J. i sur. Blood 2016: 127: 3004–3014.
4. Gagan, J. i van Allen E. M. Genome Med 2015: 7: 80.
5. Rozenblum, A. B. i sur. J Thorac Oncol 2017: 12: 258–268.
6. Suh, J. H. i sur. Oncologist 2016.; 21: 684–691.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Dostupno na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (pristupljeno u ožujku 2019.).
8. Chung, J. i sur. Case Report Oncol 2014: 7: 628–682.

Izgledi

Kakvi su izgledi za osobe oboljele od CUP-a?

Samo od 15 do 20 % bolesnika s CUP-om ima povoljne izglede na temelju svoje kliničko-patološke klasifikacije. Tumori tih bolesnika osjetljivi su na promjene u kemijskoj okolini i potencijalno su izlječivi te se multidisciplinarnim pristupom može postići dugoročni nadzor bolesti.¹

Većina osoba oboljelih od CUP-a (od 80 do 85 %) ima loše izglede, što znači da je odgovor na liječenje loš, a srednja vrijednost ukupnog preživljenja općenito je manja od jedne godine.¹

Izgledi za bolesnike s CUP-om: od 15 do 20 % slučajeva s dobrim izgledima – bolesnici s tumorima osjetljivima na promjene u kemijskoj okolini i potencijalno su izlječivi te se može postići dugoročni nadzor bolesti -> liječe se slično kao i bolesnici s odgovarajućim primarnim tumorom koji se proširio; od 80 do 85 % slučajeva s lošim izgledima – osobe čija je bolest umjereno reaktivna na terapiju, a srednja vrijednost ukupnog preživljenja manja je od jedne godine -> palijativna kemoterapija.

Stopa preživljenja bolesnika s CUP-om iz podskupine s lošim izgledima

Stopa preživljenja bolesnika s lošim kliničkim izgledima je niska:²

1 godina: 38 %
5 godina: 10 %
10 godina: 8 %

Sindrom CUP – Mreža za istraživanje raka Minnie Pearl: Bolesnici s CUP-om koji su se liječili u drugoj fazi ispitivanja; N = 396; srednja vrijednost vremena preživljenja iznosi 9,1 mjesec; 1 godinu: 38 %; 5 godina; 10%; 10 godina; 8 %.

1. Fizazi, K. i sur. Ann Oncol 2015: (26 suppl 5): 133–138.
2. Greco, F. A. i Hainsworth, J. D. (2011.) Cancer of unknown primary site, DeVita, V. T. Jr., Hellman, S., Rosenberg, S. A. (ur.) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, J. B. Lippincott: 2033. – 2051.

Liječenje

Kako se klinički upravlja CUP-om?

Liječenje je potrebno prilagoditi svakom bolesniku s obzirom na kliničko-patološke značajke i prognostičku podjelu koja iz njih proizlazi. Onih 15 do 20 % bolesnika s CUP-om s dobrim izgledima potrebno je liječiti slično kao bolesnike s metastazama jednakih tumora s poznatim ishodištima. Bolelsnici s nepovoljnim rizičnim profilima imaju loše izglede unatoč liječenju različitim kombinacijama kemoterapije u kliničkim ispitivanjima.¹

Na slici je prikazan prijedlog kliničkog upravljanja bolesnicima s CUP-om koji obuhvaća dodjelu određenim podskupinama, isključivanje novotvorina koje nisu CUP i upotrebu prognostičkih parametara:¹

Bolesnik s CUP-om – liječenje: jaka sumnja na primarni tumor (IHC, molekularno testiranje) s mogućom specifičnom terapijom: metastaze na kostima od raka prostate; dojkama, jajnicima, plućima, bubrezima, kolorektalne; -> isključivanje novotvorina koje nisu CUP: neepitelni tumor; izvangonadalni tumori spolnih stanica; – liječenje prilagođeno mjestu – CUP s povoljnim rizičnim profilom: žene s peritonealnom karcinozom (ACUP-om); muškarci s ACUP-om s uključenim aksilarnim limfnim čvorovima; karcinom pločastih stanica s uključenim vratnim limfnim čvorovima; neuroendokrini CUP; CUP koji se očitovao samo na jednom organu; nediferencirani NUT karcinom organa; CUP sličan kolorektalnom raku (profil IHC-a / molekularni); CUP sličan raku prostate; ACUP: adenokarcinom nepoznatog ishodišta; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHC: imunohistokemija; LDH: laktat dehidrogenaza; NUT: jezgreni protein u testisima; OS: ukupno preživljenje; PS: ocjena sposobnosti za obavljanje svakodnevnih aktivnosti. Prilagođeno iz Fizazi K. i sur.

Razvoj mogućnosti liječenja bolesnika s CUP-om

Posljednjih se godina kemoterapiji utemeljenoj na platini dodaju još dvije mogućnosti kao što je prikazano na slici s desne strane.^{2 – 9}

1. Fizazi, K. i sur. Ann Oncol 2015: (26 suppl 5): 133–138.
2. Hainsworth, J. D. i Greco, F. A. ASCO educational book 2018.
3. Moran, S. i sur. Lancet Oncol 2016: 17: 1386–1395.
4. Greco, F. A. i sur. Ann Oncol 201: 23: 298–304.
5. Ross, J. S. i sur. JAMA Oncol 2015: 1: 40–49.
6. Subbiah, I. M. i sur. Oncoscience 2017: 4: 47–56.
7. Varghese, A. M. i sur. Ann Oncol 2017: 28: 3015–3021.
8. Kato, S. i sur. Cancer Res 2017: 77: 4238–4246.
9. Krämer, A. i sur. J Clin Oncol 2018: 36: 15_suppl e24162.