Az átfogó genomikai vizsgálat (CGP) egy ígéretes módszer, amely segítségével a genomikai adatok klinikailag releváns információvá alakíthatók. A módszer a CUP-betegek specifikusabb terápiás lehetőségeinek azonosításában segíthet.

Átfogó genomikai vizsgálat

Ebben a részben az átfogó genomikai vizsgálatot (CGP)
és a benne rejlő lehetőséget foglaljuk össze, amely révén
a genomikai adatok klinikailag hasznos információvá alakíthatók. A módszer a CUP-betegek specifikusabb terápiás lehetőségeinek azonosításában segíthet.

Bevezetés

Mi az az átfogó genomikai vizsgálat módszer?

Az átfogó genomikai vizsgálat (CGP) több különböző daganattípus együttes vizsgálatára alkalmazható, amely során a genomikai adatok klinikailag releváns információvá alakíthatók.
A módszer a CUP molekuláris vizsgálatokon alapuló terápiás lehetőségeire vonatkozóan adhat információt.1-4

Átfogó genomikai vizsgálat – a hybrid capture technológián alapuló újgenerációs szekvenálás (NGS) azonosítja a mintában a klinikailag releváns genomikai változásokat; – az adatok összesítése és elemzése révén az NGS-sel nyert információkból használható tudásanyag nyerhető ki; – a klinikai döntéshozás folyamatát a tudományos/klinikai szakmai felülvizsgálat tovább segíti; – az összeállított és minőség-ellenőrzésen átesett jelentés célja a kezelőorvos segítése a megfelelő célzott vagy immunterápiás kezelés kiválasztásában.

Mit azonosít a CGP?

Az újgenerációs szekvenálási (NGS) technológián alapuló CGP alkalmas
a rákbetegséggel kapcsolatos gének nagy részhalmazából a genomikai változások négy különböző osztályán belül mind az ismert, mind az új variánsok azonosítására, és segítségével azonosíthatók a genomikai jellegzetességek, azaz a tumormutációs teher (TMB) és
a mikroszatellita instabilitás (MSI).4–9

Átfogó genomikai vizsgálat – tumor DNS -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

Milyen változások azonosíthatók
a CGP segítségével?

Például, az összes Foundation Medicine szolgáltatás egy vizsgálaton azonosítja
a genomikai változások négy fő osztályát.
A FoundationOne®CDx ezek mellett
a TMB-t és az MSI-t, a FoundationOne®Liquid pedig az MSI-t is vizsgálja.3-5,10

Átfogó genomikai vizsgálat – bázisszubsztitúciók – inszerciók és deléciók – kópiaszám-változások – átrendeződések – genomikai jellegzetességek.

1. Ross JS és mtsai JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM és mtsai Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Elérhető: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).
4. Frampton GM és mtsai Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J és mtsai Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J és van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB és mtsai J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH és mtsai Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Elérhető: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (legutóbbi hozzáférés: 2019. január).
10. Chalmers Z R és mtsai Genome Med 2017; 9: 34.

Az átfogó genomikai vizsgálat és a génexpressziós vizsgálat összehasonlítása

Miben hasonlít a CGP és a génexpressziós vizsgálat (GEP)?

Ahogy a korábbiakban említettük, a CGP
a tumor DNS-ének változásait, míg a GEP az mRNS szintjén a génexpressziós mintázatokban bekövetkezett változásokat azonosítja.
A génexpressziós mintázatok a legtöbb metasztázisban azonosíthatók, és a szöveti eredetükre vonatkozó információval szolgálhatnak.1-4

Átfogó genomikai vizsgálat – a tumor DNS-ében előforduló változások azonosítására szolgál – a DNS minden sejtben megtalálható, és egy adott génben bekövetkezett változás további információkkal szolgálhat a kezelésre vonatkozóan a szöveti eredettől függetlenül – a szöveti eredet nem szabja meg a kezelés módját, mert a kezelések adott DNS változásokra specifikusak – a génexpressziós vizsgálat – a génexpressziót vizsgálja mRNS szinten – a mRNS-expresszió sejt- és szövetspecifikus mintázatokat mutat, amelyek a malignus sejtekben is megtartottak – a metasztatikus malignus sejtek szöveti eredetének meghatározása lehetséges, és a későbbi terápia a daganat helyének függvényében adható.

1. Chalmers ZR és mtsai Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM és mtsai Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J és mtsai Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA és mtsai Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

A CGP alkalmazhatóságának egy példája tüdődaganatokban

CGP a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) példáján keresztül

A CGP validált többgénes vizsgálati panelek segítségével klinikailag potenciálisan releváns genomikai változásokat azonosít
a tumorszövetben. A kezelési opciók a betegben azonosított változások mintázatához igazíthatók.1
Az NSCLC a fejlesztések élvonalában áll, mivel
a célzott terápiás módszerek itt már klinikailag validáltak, és a klinikai eredményeket bizonyítottan javítják.2–8

Az NSCLC-ről korábban azt tartották, hogy egyetlen betegség. Ma már tudjuk, hogy
a tüdőrák hátterében számos különböző változás állhat. Az NSCLC számos típusát megvizsgálva látható, hogy a különböző genomikai profilok különböző entitásokat jellemeznek. A CGP segítségével számos, különböző molekuláris eltérést mutató NSCLC alcsoportot állíthatunk fel.

Átfogó genomikai vizsgálat – „A” célzott terápia: EGFR – „B” célzott terápia: NTRK – „C” célzott terápia: ALK – „D” célzott terápia: BRAF – immunterápia: TMB-magas – standard terápia: változások nem azonosíthatók.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Elérhető: www.foundationmedicine.com (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).
2. Drilon A és mtsai N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D és mtsai Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD és mtsai N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S és mtsai N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC és mtsai N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R és mtsai Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV és munkatársai J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

A CGP jelentősége CUP-szindrómában

Mi a CGP jelentősége
CUP-szindrómában?

A legtöbb (80–85%) CUP-beteg kockázati profilja kedvezőtlen, prognózisuk a klinikai vizsgálatokban alkalmazott különböző kombinált kemoterápiák ellenére is rossz jelenleg. Ebben
a csoportban a kezelésre adott válaszarány alacsony, és a medián teljes túlélési idő általában kevesebb mint egy év. A CGP vizsgálatokból kiderült, hogy csaknem az összes CUP-mintában azonosítható megcélozható genomikai változás, ami a CUP-betegek korlátozott terápiás lehetőségeire és rossz prognózisára nézve pozitív változást jelent.1,2

Az ACUP-mintákban észlelt genomikai változások nagyfokú sokfélesége – az átfogó genomikai vizsgálatok azt mutatták, hogy csaknem az összes CUP-mintában azonosítható megcélozható genomikai változás – a különböző azonosított genomikai változások.

1. Ross JS és mtsai JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM és mtsai Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Molekuláris vizsgálatokon alapuló terápiás lehetőségek

A rossz prognózisú CUP-betegek standard terápiában részesülnek: platinaalapú kettős kemoterápiát vagy paklitaxelt kapnak. Számos platina/taxán kombináción vagy paklitaxelen alapuló II-es fázisú vizsgálatban az összegzett válaszarány kb. 30%, a medián túlélési arány pedig 7 és 11 hónap között volt.1-3

A CGP jelentősége CUP-szindrómában

A CUP-betegek egy heterogén populációt alkotnak, amelyben sokféle, potenciálisan megcélozható genomikai változás van jelen.
Egy publikáció szerint az adott tumor molekuláris vizsgálata során a betegek 30%-ánál találtak potenciálisan megcélozható genomikai változásokat.4

Egy másik publikáció szerint CPG segítségével 200 CUP-mintát vizsgáltak meg (Foundation Medicine szövetbiopsziás teszt), hogy kiderítsék, CUP-betegekben lehetséges-e a célzott terápiához szükséges genomikai változások azonosítása.5 A 200 CUP-eset 96%-ában legalább egy genomikai változást, 85%-ában
(a 200-ból 169 esetben) pedig egy vagy több klinikailag releváns genomikai változást találtak.5

A CGP jelentősége CUP-szindrómában: A vizsgált 200 CUP-eset 96%-ában legalább egy genomikai változást találtak – az esetek 85%-ában (a 200-ból 169 esetben) legalább egy klinikailag releváns genomikai változást találtak.

A FoundationCoreTM adatbázis
CUP-betegekre vonatkozó adatainak elemzése

A FoundationCoreTM adatbázis CUP-betegekre vonatkozó (Foundation Medicine adatokból álló) adatainak elemzése azt is megmutatta, hogy klinikailag megvalósítható egy molekuláris vizsgálatokon alapuló prospektív klinikai vizsgálat.6

A FoundationCore (TM) adatbázis CUP-betegekre vonatkozó adatainak elemzése: 275 minta (5,9%) genomikus változásai voltak egynél több kezelési stratégia szempontjából relevánsak – 1167 minta (35,9%) tartalmazott olyan genomikus változást, amely nyolc bevett TT/ICPI stratégiára specifikus.

1. Huebner G és mtsai British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD és mtsai J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA és mtsai J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM és mtsai Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS és mtsai JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A és mtsai J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).