Hasznos információk az egészségügyi szakemberek számára, amelyek segítségével megismerhetik a CUP (ismeretlen primer tumor ) alapvető jellemzőit, pl. epidemiológiáját, patogenezisét, diagnosztikus vizsgálatát és terápiás lehetőségeit.

CUP-szindróma

Ebben a részben hasznos információkat talál, amelyek segítségével megismerheti a CUP (ismeretlen lokalizációjú primer tumor) szindróma alapvető jellemzőit, pl. epidemiológiáját, patogenezisét, diagnosztikus vizsgálatát
és terápiás lehetőségeit.

Bevezetés

Mi a CUP definíciója?

A CUP (ismeretlen lokalizációjú primer tumor) szindróma szövettanilag és klinikailag megerősített rosszindulatú daganat, amelynek csak az áttétei azonosíthatók a diagnózis felállításakor, az elsődleges daganat nem.1

A CUP (ismeretlen lokalizációjú primer tumor) szindróma szövettanilag és klinikailag megerősített rosszindulatú daganat, amelynek csak az áttétei azonosíthatók a diagnózis felállításakor, az elsődleges daganat nem. – Májmetasztázis – tüdőmetasztázis – ismeretlen lokalizációjú primer tumor.

Milyen gyakori a CUP?

A CUP-szindróma az összes rosszindulatú daganat körülbelül 3–5%-át teszi ki.1,2

CUP syndrome accounts for approximately 3–5% of all cancer cases.

1. Fizazi K és mtsai Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM és mtsai J Transl Med 2012; 10: 12.

Patogenezis

Hogyan alakulhat ki a CUP-szindróma?

A CUP-szindróma etiológiájára és patogenezisére különböző hipotézisek léteznek. A CUP egyik feltételezett magyarázata a rák „őssejt-teóriája”.1–3 A premalignusan vagy malignusan transzformált őssejtek különböző időben történő, aszinkron sejtosztódása olyan leánysejteket eredményezhet, amelyek helyileg nem növekednek, viszont képesek metasztázist adni. A kedvező mikrokörnyezet miatt ezek
a metasztázisok továbbterjedhetnek annak ellenére, hogy az eredeti szövetben nem alakult ki primer tumor.4 Ezt a hipotézist alátámasztják a tumorok genomikai vizsgálati eredményei, ahol többféle rákban (pl. tüdőrákban) klonális evolúciót írtak le.5

A rák „őssejt-teóriája”: egészséges őssejt -> normál DNS -> megváltozott DNA -> premalignus/malignus őssejt -> kontrollálatlan sejtnövekedés -> hematogén és limfatikus disszemináció -> ismeretlen lokalizációjú primer tumor.

1. Aktipis CA és mtsai Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G és mtsai J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M és mtsai N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Kockázati tényezők

Mik a CUP potenciális kockázati tényezői?

Néhány potenciális kockázati tényező, amely kedvezhet a CUP-szindróma kialakulásának:1-3

  • Diabetes mellitus
  • Dohányzás
  • Elhízás
  • Daganatos megbetegedés a családi anamnézisben
A CUP-szindróma kockázati tényezői: diabetes mellitus, dohányzás, elhízás, daganatos megbetegedés a családi anamnézisben.

1. Mnatsakanyan E és mtsai Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Elérhető: www.gekid.de (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).
3. Hemminki K és mtsai Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Klinikai jellemzők

Mik a CUP-szindróma klinikai jellemzői?

A CUP-szindróma egy összetett kórkép.
Számos heterogén megjelenési forma különböztethető meg, de egyik sem jellemző kizárólag a CUP-szindrómára.1-3

A CUP-szindrómával kapcsolatos gyakori klinikai tünetek: a test bizonyos területein érzett folyamatos fájdalom (pl. has, mellkas vagy csont), bél- és hólyagrendellenesség, megnagyobbodott nyirokcsomók (kemény és fájdalmatlan), látható és tapintható duzzanatok és csomók, bőrtumorok, folyamatos köhögés és fulladás, bél- és hólyagrendellenesség, megmagyarázhatatlan étvágyvesztés és súlyvesztés, kimerültség, visszatérő láz és éjszakai izzadás, rendellenes vérzés és váladékozás.

Hogyan osztjuk fel a CUP-szindrómát?

A CUP-szindrómának különböző altípusai léteznek, amelyek azonosítása eltérő, specifikus kezelési formákat von maga után. A szövettani kép alapján 5 altípus különböztethető meg.4-6 

differenciálatlan vagy alacsonyan differenciált adenokarcinóma, 5% laphámkarcinóma, 5% differenciálatlan neoplázia, 1% neuroendokrin differenciációt mutató karcinóma, 60% jól és közepesen differenciált adenokarcinóma.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Elérhető: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Elérhető: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Elérhető: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).
4. Stella GM és mtsai J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS és mtsai NCCN Guidelines version 2.2019.

Diagnózis

Hogyan diagnosztizáljuk a CUP-szindrómát?

A CUP-szindróma heterogenitása megnehezíti
a diagnózis felállítását. Noha a CUP-szindróma prognózisa általában rossz, a megfelelő diagnosztikai lépések segíthetnek azon betegek azonosításában, akiknél kedvező lehet
a prognózis. Ezek a betegek a valószínűsíthető primer eredet alapján kapják meg a kezelést.1

CUP-szindróma – diagnózis: elsődleges diagnosztikai vizsgálatok: kórtörténet és fizikális vizsgálat, vérvizsgálatok, immunhisztokémia, mellkasi/hasi/kismedencei CT-vizsgálatok, endoszkópia, biopszia, szövettan -> az elsődleges diagnosztikai vizsgálatok befejeződtek – a primer daganat helyét nem sikerült azonosítani és megerősíteni -> másodlagos diagnosztikai vizsgálatok: szövettan, immunhisztokémia, képalkotó eljárások -> a másodlagos diagnosztikai vizsgálatok befejeződtek – a specifikus altípusok azonosításra kerültek, ideértve a kedvező prognózisú altípusokat is.

Milyen ajánlásokat tartalmaznak az irányelvek a CUP-szindróma diagnózisára?

Az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) CUP gyanúja esetén a következő diagnosztikai vizsgálatsorozatot javasolja:1

CUP-szindróma – minden betegnél alkalmazandó alapvető diagnosztikai vizsgálatsorozat: specifikus kórtörténet (korábbi tumorok és műtétek, fájdalom, rendellenességek, eltávolított anyajegyek, [vastagbél] adenómák, dohányzás); alapos általános kivizsgálás (bőr, torok, mell, prosztata, végbél, here, nyirokcsomók, FOG és nőgyógyászati vizsgálat); teljes vérkép és vérkémia; hasi, kismedencei és mellkasi CT; nőknél mammográfia; – diagnosztikai vizsgálatsorozat az egyes CUP-altípusoknál: nőknél emlő MRI; az α-fetoprotein, a HCG, a CgA és a PSA kimutatása férfiakban; endoszkópia/ultrahang; CT/(FDG-)PET; octreoscan vizsgálat (szomatosztatinreceptor-szcintigráfia) és CgA-meghatározás; – célcsoportok: hónalji nyirokcsomó metasztázissal diagnosztizált nők; NUT karcinómával, adenokarcinomatózus csontmetasztázissal diagnosztizált férfiak; a panaszok, tünetek és laboreredmények függvényében; fej-nyaki laphámkarcinómával diagnosztizált betegek; neuroendokrin tumorral diagnosztizált betegek; CgA: kromogranin A; CT: komputertomográfia; FOG: fül-orr-gége; FDG: fluorodeoxiglükóz; HCG: humán korion gonadotróp hormon; MRI: mágnesesrezonancia-képalkotás; NUT: magi fehérje a herében; PET: pozitronemissziós tomográfia; PSA: prosztataspecifikus antigén.

Mi a molekuláris tumorvizsgálat szerepe a CUP-szindrómában?

A molekuláris tumorvizsgáló módszerek – pl. az átfogó genomikai vizsgálat (CGP) – lehetővé teszik a CUP klinikailag releváns elváltozásainak azonosítását. Az újgenerációs szekvenálás (NGS) technológiáján alapuló CGP alkalmas
a rákbetegséggel kapcsolatos gének nagy részhalmazából a genomikai változások négy különböző osztályán belül mind az ismert, mind az új variánsok azonosítására, és segítségével azonosíthatók a genomikai jellegzetességek, mint például a tumormutációs terhelés (TMB)
és a mikroszatellita instabilitás (MSI).2-7

Átfogó genomikai vizsgálat – a hybrid capture technológián alapuló újgenerációs szekvenálás (NGS) azonosítja a mintában lévő klinikailag releváns genomikai változásokat; – az adatok összesítése és elemzése révén az NGS-sel nyert információkból gyakorlati tudásanyag nyerhető ki; – a klinikai döntéshozás folyamatát a tudományos/klinikai szakmai felülvizsgálat tovább segíti; – az összeállított és minőség-ellenőrzésen átesett jelentés célja a kezelőorvos segítése a megfelelő célzott vagy immunterápiás kezelés kiválasztásában.

Esetbemutatás a CUP-szindrómára

53 éves nőbetegnél a következő panaszok jelentkeztek: légszomj, valamint a jobb bicepszén található, golflabda nagyságú bőr alatti képlet és bőrpír a képlet felett. A PET- és
a CT-vizsgálatok több, metabolikusan aktív területet mutattak mindkét tüdőfélben.

A tüdőbiopszia kockázatainak elkerülése érdekében úgy döntöttek, hogy a karon található bőrlézióból végeznek biopsziás mintavételt, és
a mintán CGP-t hajtanak végre.

A vélelmezett tüdőrák helyett a CGP EML4-ALK fúziós gént azonosított.8

CUP-szindróma – esetbemutatás a CUP-szindrómára – betegadatok: 53 éves nő; sohasem dohányzott; egyre súlyosbodó fáradékonyság és súlyos, terhelésre jelentkező légszomj; – diagnosztikai vizsgálatsorozat – fizikális vizsgálat: 3 cm-es, bőr alatti képlet a jobb felső végtag proximális részén, a felette található bőr eritémás elszíneződésével, léziók a hasi nyirokcsomókon és a jobb felkaron; PET- és CT-vizsgálat: több, metabolikusan aktív képlet a bal és jobb tüdőfélben; agyi MRI: 3 cm-es, koponyacsonton áthatoló lézió a bal oldali homlokcsontban (1,8 cm vastag); – a biopsziás minta genomikai vizsgálata EML4-ALK fúziós gént azonosított; EML4 (exon 1–6); ALK (exon 20–29); CT: komputertomográfia: MRI: mágnesesrezonancia-képalkotás; PET: pozitronemissziós tomográfia.

1. Fizazi K és mtsai Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM és mtsai Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J és mtsai Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J és van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB és mtsai J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH és mtsai Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Elérhető: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).
8. Chung J és mtsai Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognózis

Mi a CUP-szindróma prognózisa?

A klinikopatológiai osztályozásuk alapján a CUP-esetek mindössze 15–20%-a kedvező prognózisú. Az ilyen esetekben a tumor kemoszenzitív, potenciálisan gyógyítható és multidiszciplináris megközelítéssel hosszútávú betegségkontrol érhető el.1

A CUP-esetek nagy része (80–85%) rossz prognózisú, azaz a kezelésre adott válasz gyenge, és a medián teljes túlélés általában kevesebb mint egy év.1

A CUP-szindróma prognózisa: 15–20%: kedvező prognózisú esetek – kemoszenzitív, potenciálisan gyógyítható tumor, ahol hosszútávú betegségkontroll érhető el –> a hasonló, metasztázist adó primer tumorral diagnosztizált betegekével megegyező kezelésben részesülnek; – 80–85%: rossz prognózisú esetek – a terápiára mérsékelt érzékenységet mutató esetek, ahol a medián teljes túlélés kevesebb mint 1 év -> palliatív kemoterápia.

A rossz prognózisú CUP-altípusba tartozó betegek túlélési aránya

A rossz prognózisú betegek túlélési aránya alacsony:2

  • 1 év: 38%
  • 5 év: 10%
  • 10 év: 8%
CUP-szindróma – Minnie Pearl Cancer Research Network: A II-es fázisú vizsgálatokban kezelt CUP-betegek; N=396; 9,1 hónapos medián túlélés; 1 év: 38%; 5 év: 10%; 10 év: 8%.

1. Fizazi K és mtsai Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA és Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (szerkesztők) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Kezelés

Hogyan kezelik a CUP-szindrómát?

Minden kezelést az adott beteg igényeire kell igazítani a klinikopatológiai jellemzők és az azokhoz tartozó prognosztikai besorolások alapján. A CUP-betegek azon 15–20%-át, akiknél kedvező a prognózis, a hasonló típusú, metasztázist adó primer tumorral diagnosztizált betegekkel megegyezően kell kezelni.
A kedvezőtlen kockázati profilú betegek prognózisa a klinikai vizsgálatokban alkalmazott különböző kombinált kemoterápiák ellenére jelenleg is rossz.1

Az ábrán a CUP-betegek klinikai ellátására vonatkozó javaslat látható, ideértve
a meghatározott altípusokba való besorolást,
a nem CUP típusú neopláziák kizárását és
a prognosztikai paraméterek alkalmazását:1

CUP-beteg – kezelés: potenciálisan specifikusan kezelhető primer tumor erős gyanúja (IHC, molekuláris vizsgálat): prosztatarákból induló csontmetasztázis; emlő, petefészek, tüdő, vese, vastagbél; –> a nem CUP típusú neopláziák kizárása: nem epiteliális tumor; extragonadális csírasejttumorok; – lokalizációra specifikus kezelés – kedvező kockázati profilú CUP: nőbetegben peritoneális karcinózis (ACUP); férfibetegben ACUP hónalji nyirokcsomó-áttéttel, nyaki nyirokcsomóáttéttel járó laphámkarcinóma; neuroendokrin CUP; egy szervet érintő CUP; differenciálatlan NUT karcinóma; kolorektális-szerű CUP (IHC/molekuláris profil); prosztatarákszerű CUP; ACUP: ismeretlen lokalizációjú primer adenokarcinóma; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport); IHC: immunhisztokémia; LDH: laktát-dehidrogenáz; NUT: magi fehérje a herében; OS: teljes túlélés; PS: teljesítménystátusz. Módosítva Fizazi, K és mtsai nyomán.

Folyamatosan fejlődő kezelési lehetőségek CUP-betegek számára

Ahogy a jobb oldali ábrán látható, az elmúlt években a platinaalapú kemoterápiát két további lehetőséggel egészítették ki.2-9

Folyamatosan fejlődő kezelési lehetőségek CUP-betegek számára – 1. lehetőség: a valószínűsíthető szöveti eredeten alapuló kezelés; a szöveti eredet eldöntése génexpressziós és epigenetikai vizsgálatok segítségével történhet; a tumortípusra specifikus kezelés javíthatja a teljes túlélést; – 2. lehetőség: a szöveti eredettől független, genomikai változásokon alapuló kezelés; a genomikai vizsgálatok azonosíthatják a klinikailag releváns genomikai változásokat, és új irányba terelhetik a CUP-betegek kezelését; a legtöbb CUP-mintában azonosítható legalább egy, kezeléssel potenciálisan megcélozható genomikai változás.

1. Fizazi K és mtsai Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD és Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S és mtsai Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA és mtsai Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS és mtsai JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM és mtsai Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM és mtsai Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S és mtsai Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A és mtsai J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.