CUPISCO vizsgálat – új, innovatív klinikai vizsgálat, amely a CUP-szindrómával diagnosztizált betegek klinikai eredményeinek javítását célzó módszereket vizsgálja.

CUPISCO vizsgálat

Ebben a részben a CUPISCO vizsgálatot ismertetjük.
A klinikai vizsgálat célja, hogy felmérje az egyes altípusokba sorolt CUP-betegek célzott terápiáinak és immunterápiáinak hatásosságát és biztonságosságát. A terápia kiválasztása az átfogó genomikai vizsgálat eredményein alapszik.

A CUPISCO vizsgálat

A vizsgálat neve

A CUPISCO elnevezésű II-es fázisú vizsgálat (NCT03498521) a CGP-alapú célzott terápia vagy immunterápia hatásosságát és biztonságosságát hasonlítja össze a platinaalapú standard kemoterápiával rossz prognózisú
CUP-betegekben, akik 3 ciklus platinaalapú kettős indukciós kemoterápiában részesültek.

CUPISCO – megismerni az ismeretlent.

Clinicaltrials.gov azonosító: NCT03498521. Elérhető: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521">clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521

Háttérinformációk

A CUP-esetek kb. 85%-ában feltételezhetően jelen van egy klinikailag releváns genomikai változás, és ezen esetek reagálhatnak a molekuláris vizsgálatokon alapuló terápiára.1 A II-es fázisú CUPISCO vizsgálat a molekuláris vizsgálatokon alapuló terápia hatásosságát és biztonságosságát értékeli rossz prognózisú CUP-betegekben CGP után.2

Mik a rossz prognózisú CUP-betegek túlélési arányai?

A rossz prognózisú betegek túlélési aránya alacsony:3

  • 1 év: 38%
  • 5 év: 10%
  • 10 év: 8%
A rossz prognózisú CUP-betegek túlélési arányai: Minnie Pearl Cancer Research Network – A II-es fázisú vizsgálatokban kezelt CUP-betegek Túlélés (%) (N=396); 1 év 38%; 5 év 10%; 10 év: 8%.

Mi a genomikai változások CUP-ban történő azonosításának
a jelentősége?

A legtöbb CUP-mintában genomikai változások találhatók. Ross JS és mtsai például egy kutatásukban CPG segítségével 200 CUP-mintát vizsgáltak meg (Foundation Medicine szövetbiopsziás teszt), hogy kiderítsék, lehetséges-e a genomikai változások azonosítása, amelyek a célzott terápia alapjául szolgálhatnak.1 A 200 CUP-eset 96%-ában legalább egy genomikai változást, 85%-ában
(a 200-ból 169 esetben) pedig egy vagy több klinikailag releváns genomikai változást találtak.

Mi a genomikai változások CUP-ban történő azonosításának a jelentősége? A vizsgált 200 CUP-eset 96%-ában legalább egy genomikai változást találtak – az esetek 85%-ában (a 200-ból 169 esetben) legalább egy klinikailag releváns genomikai változást találtak.

A CGP és a CUP szempontjából mindez milyen kölcsönös előnyökkel jár?

A CUP egy potenciális modellbetegség lehet
a CGP pántumor jellegű klinikai felhasználására,
a daganat eredetétől függetlenül. Ezzel párhuzamosan a CGP a CUP-betegek kezelését új lehetséges irányba terelheti.

A CUP gyógyászati igényei nagymértékben kielégítetlenek, amely problémára a genomikus vizsgálatok adhatnak választ; a CUP egy lehetséges modellrendszer, amely segítségével a genomikai vizsgálatok felhasználhatósága egy szövettantól független elrendezésben tesztelhető; a CUPISCO egy új klinikai vizsgálat, amelynek célja annak bemutatása, hogy a CUP-betegeknél mennyivel előnyösebbek a kezelési karok meghatározására és a molekuláris vizsgálatokon alapuló terápiák kidolgozására alkalmazott genomikai vizsgálatok a kemoterápiához képest.

1. Ross JS és mtsai JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Clinicaltrials.gov azonosító: NCT03498521. Elérhető: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA és Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (szerkesztők) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

A CUP-betegek vizsgálatának fontossága

Miben rejlik a CUPISCO vizsgálat fontossága?

A CGP a rossz prognózisú CUP-betegek számára új terápiás lehetőségekkel szolgálhat, mivel segítségével azonosíthatóak a CUP-ra jellemző, potenciálisan klinikailag releváns változások.1-6
A vizsgálat fő célja a CGP-n és molekuláris vizsgálatokon alapuló terápia hatásosságának és biztonságosságának meghatározása, összehasonlítva a standard kemoterápiával.7

A CUP-betegek vizsgálatának fontossága – kontextus: az átfogó genomikai vizsgálatok azonosíthatják a klinikailag releváns genomikai változásokat, és új irányba terelhetik a CUP-betegek kezelését. – Igény: a molekuláris vizsgálatokon alapuló terápiák standard kemoterápiákkal történő összehasonlításához új klinikai vizsgálatok szükségesek nagyszámú CUP-betegen.

1. Frampton GM és mtsai Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J és mtsai Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J és van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB és mtsai J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH és mtsai Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS és mtsai NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Clinicaltrials.gov azonosító: NCT03498521. Elérhető: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS és mtsai JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S és mtsai Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A és mtsai J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

CUPISCO vizsgálati terv

A CUPISCO vizsgálatba összesen 790 beteget fognak bevonni. A vizsgálat tervezett időtartama kb. 48 hónap.1

A CUP-betegek tumorprofiljait szövetmintákból (a Foundation Medicine szövetbiopsziás teszt segítségével), valamint vérmintákból (a Foundation Medicine folyadékbiopsziás teszt segítségével) határozzák meg.2

3 ciklus platinaalapú kettős indukciós kemoterápia (karboplatin/paklitaxel, ciszplatin/gemcitabin vagy karboplatin/gemcitabin) után a választ mutató betegeket randomizálják:1

  • Kísérleti kar: a molekuláris profilhoz igazított célzott terápia
  • Standard kezelési kar: a szisztémás kemoterápia folytatása

A választ nem mutató betegek a molekuláris vizsgálatokon alapuló terápiára kerülnek (a genomikus profiljuknak megfelelően).

 

Mi a CUPISCO vizsgálati terve és mik a vizsgálat végpontjai?

A vizsgálat végpontjai:

  • Elsődleges végpont: progressziómentes túlélés (PFS)
  • Másodlagos végpontok:
    • Teljes túlélés (OS)
    • Összesített válaszarány (ORR)
    • A klinikai haszon hossza (DCB)
    • Mellékhatások (AE)1

1. Clinicaltrials.gov azonosító: NCT03498521. Elérhető: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Elérhető: www.foundationmedicine.com (legutóbbi hozzáférés: 2019. március).

A CUPISCO vizsgálat kulcskritériumai

Mik a beválasztási kritériumok?

A jobb oldalon a CUPISCO vizsgálat legfontosabb beválasztási kritériumai láthatók.

A CUPISCO vizsgálat kulcskritériumai – beválasztási feltételek: 18 év feletti életkor; korábban semmilyen kezelésben nem részesült; platinaalapú kettős kemoterápiára alkalmas; 0-s vagy 1-es ECOG teljesítménystátusz; kedvezőtlen kockázatú CUP, amelynél a lehetséges szöveti eredet nem meghatározható; elegendő tumorszövetminta a következő célokra: a CUP diagnózisának felállítása a vizsgálati helyszín helyi laboratóriumában, és a Foundation Medicine biopsziás teszt segítségével történő átfogó genomikai vizsgálat a központi referencialaboratóriumban (amikor lehetséges); adenokarcinóma, differenciálatlan adenokarcinóma, differenciálatlan karcinóma; a CUP diagnózisával való kompatibilitás központi patológiai megerősítése; hisztológiailag megerősített metasztatikus vagy előrehaladott, műtétileg nem eltávolítható CUP; legalább egy mérhető lézió (RECIST v1.1); ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport); RECIST: válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél.

Miért nem kerülhet be beteg
a vizsgálatba?

A jobb oldalon a CUPISCO vizsgálat legfontosabb kizárási kritériumai láthatók.

A CUPISCO vizsgálat kulcskritériumai – kizárási feltételek: nem epiteliális CUP neopláziák, laphámkarcinómák, immunhisztokémiai profil, amely olyan elsődleges daganat gyanúját kelti, amelyre létezik specifikus kezelés; a szűrés előtti 5 évben CUP-tól eltérő malignus daganat diagnózisa, az elhanyagolható metasztatikus vagy elhalálozási kockázattal (pl. 90%-os 5 éves túlélés) jellemezhető malignus daganatok kivételével; a kedvező prognózisú altípusok; a vizsgálatban előírt kezelés első dózisa előtt kevesebb mint 4 héttel: nagy műtét, sugárterápia; központi idegrendszeri (CNS) metasztázis, gerincvelői metasztázis; leptomeningeális betegség.

Clinicaltrials.gov azonosító: NCT03498521. Elérhető: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Az alkalmasságot elbíráló központi folyamat

Hogyan döntenek a vizsgálatra való alkalmasságról?

Az alkalmasságot elbíráló folyamat az ESMO klinikai ajánlásoknak megfelelően választja be
a betegeket a CUPISCO vizsgálatba.1

CUPISCO – az alkalmasságot elbíráló központi folyamat – helyi CUP diagnózis: az előszűrés időszakában a vizsgálati helyszín megerősíti a CUP diagnózist a patológia és a klinikai szempont alapján a következők szerint: az ESMO irányelv 2015-ös algoritmusa; protokoll-alkalmassági kritériumok; adatrögzítés: a vizsgálati helyszín rögzíti az összes alkalmassági vizsgálatból származó adatot eCRF-en; ERT vizsgálat: A CUP kritériumait a következők alapján vizsgálják: az ESMO irányelv 2015-ös algoritmusa; protokoll-alkalmassági kritériumok; döntéshozatali folyamat: A szponzor orvosszakértői beviszik az IxRS-be az alábbiakat: CUP diagnózis eredménye ÉS döntés az alkalmasságról. – eCRF: elektronikus esetjelentő űrlap; ERT: alkalmasságot elbíráló bizottság; ESMO: Európai Orvosi Onkológiai Társaság; IxRS: hang-/webalapú interaktív válaszrendszer.

1. Fizazi K és mtsai Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

A Foundation Medicine által összeállított CGP-jelentés

Mi olvasható a Foundation Medicine CGP-jelentésében?

A CGP-eredemények érthetően és részletesen szerepelnek a jelentésben, amely információt ad többek közt a tumormutációs teherről,
a mikroszatellita instabilitásról és a genomikai változásokról. Az elfogadott terápiákon vagy klinikai vizsgálatokon alapuló kezelési lehetőségeket szintén tartalmazza.

Foundation Medicine jelentés

A CUPISCO vizsgálatban használt jelentések mintája.

A molekuláris onkoteam

Mi a molekuláris onkoteam (molecular tumour board – MTB) szerepe?

Az MTB a CUP-szindrómában járatos onkológiai és patológiai szakértőkből áll. Célja, hogy független útmutatást adjon a kezelőorvos számára a molekuláris vizsgálatokon alapuló terápia CGP-jelentés alapján történő kiválasztásával kapcsolatban.

CUPISCO – A MOLEKULÁRIS ONKOTEAM – a CGP-jelentés értelmezésével és az ajánlott kezelési lehetőségekkel kapcsolatos javaslat; – onkológus szakértők; patológus szakértők; kezelőorvos és adott esetben helyi patológus; – a kezelőorvos és az MTB közötti megbeszélésen részt vesz legalább egy onkológus szakértő és egy patológus szakértő – CGP: átfogó genomikai vizsgálat; MTB: molekuláris onkoteam.

Roche adatok, Molecular Tumor Board Charter MX39795 v9.

CUPISCO vizsgálati helyszínek

Mekkora volumenű a CUPISCO vizsgálat?

A CUPISCO egy globális vizsgálat, 124 tervezett helyszínnel, 32 ország bevonásával.

CUPISCO vizsgálati helyszínek: Finnország, Norvégia, Dánia, Hollandia, Egyesült Királyság, Írország, Spanyolország, Portugália, Brazília, Peru, Mexikó, Olaszország, Görögország, Bulgária, Dél-Korea, Ausztrália, Észtország, Lettország, Lengyelország, Csehország, Németország, Ausztria, Svájc, Magyarország, Románia, Franciaország, Horvátország, Thaiföld, Törökország, Kazahsztán, Kolumbia, Izrael.