Nella presente sezione verranno fornite informazioni sulla comprehensive genomic profiling (CGP). L’obiettivo di questo approccio è quello di tradurre i dati genomici in informazioni utili dal punto di vista clinico, che potrebbero contribuire
a identificare opzioni di trattamento più specifiche per
i pazienti affetti da CUP.
Introduzione
La comprehensive genomic profiling (CGP) può essere eseguita su diversi tipi di tumore per tradurre i dati genomici in informazioni rilevanti dal punto di vista clinico, che potrebbero contribuire a segnalare opzioni di trattamento
a bersaglio molecolare per i pazienti affetti da CUP.1-4
La CGP sfrutta la tecnologia del next-generation sequencing (NGS) per rilevare varianti sia note sia nuove tra le quattro principali classi di alterazioni genomiche in una grande sottocategoria di geni associati al tumore
e identifica le firme genomiche come ad esempio il carico mutazionale tumorale (TMB)
e l’instabilità dei microsatelliti (MSI).4–9
A titolo di esempio, tutti i servizi di Foundation Medicine rilevano con un singolo test le quattro principali classi di alterazioni genomiche. FoundationOne®CDx segnala inoltre il TMB e la MSI, mentre FoundationOne®Liquid riporta la MSI.3-5,10
1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Disponibile all’indirizzo: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (ultimo accesso nel marzo 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Disponibile all’indirizzo: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (ultimo accesso nel gennaio 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.
Comprehensive genomic profiling vs. profilazione dell’espressione genica
Come menzionato, la CGP identifica le alterazioni latenti nel DNA del tumore, mentre
la GEP analizza i pattern di espressione genica sulla base dell’mRNA. I pattern di espressione genica possono essere riconosciuti nella maggior parte delle metastasi, delle quali potrebbero rispecchiare il tessuto di origine.1-4
1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
Un esempio dell’utilità della CGP nel carcinoma polmonare
La CGP con panel test multigenici convalidati identifica alterazioni genomiche potenzialmente rilevanti dal punto di vista clinico nel tessuto tumorale. Le opzioni di trattamento possono essere adattate al pattern di alterazioni del paziente.1
Al centro di questo sviluppo si trova il NSCLC, per il quale le terapie mirate sono state convalidate dal punto di vista clinico e hanno dimostrato di migliorare gli esiti.2–8
Un tempo si riteneva che il NSCLC fosse una singola patologia. Oggi sappiamo che il carcinoma polmonare è dovuto a molte alterazioni diverse. Considerando la varietà di tipi del NSCLC ci rendiamo conto che la molteplicità di profili genomici rivela diverse entità. Utilizzando la CGP, il NSCLC svela numerosi piccoli sottotipi molecolari.
1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Disponibile all’indirizzo: www.foundationmedicine.com (ultimo accesso nel marzo 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.
Il potenziale della CGP in relazione alla sindrome CUP
La maggioranza dei pazienti affetti da CUP
(80–85%) presenta un profilo di rischio sfavorevole e, al momento, una prognosi infausta nonostante il trattamento con diverse combinazioni chemioterapiche nelle sperimentazioni cliniche. In questo gruppo specifico il tasso di risposta al trattamento è basso e la sopravvivenza globale mediana è generalmente inferiore a un anno.
La CGP ha rivelato che quasi tutti i campioni di CUP ospitano alterazioni aggredibili, affrontando potenzialmente il problema delle opzioni limitate e delle prognosi infauste dei pazienti affetti da CUP.1,2
1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
Opzioni di terapia a bersaglio molecolare
I pazienti affetti da CUP con una prognosi infausta ricevono la terapia standard: la chemioterapia combinata (doppietta) a base di platino o il paclitaxel. In diversi studi di fase II che hanno impiegato combinazioni di platino/taxani o il paclitaxel, i tassi di risposta complessiva sono stati pari a circa il 30% e i tassi di sopravvivenza mediana hanno variato tra i 7 e gli 11 mesi.1-3
I pazienti affetti da CUP rappresentano una popolazione eterogenea che ospita una varietà di alterazioni potenzialmente aggredibili. Una pubblicazione ha rivelato che il 30% dei pazienti presentava alterazioni genomiche potenzialmente aggredibili e che erano state identificate dalla profilazione molecolare dei tumori.4
Come descritto in un’altra pubblicazione, sono stati analizzati con la CGP i campioni prelevati da 200 casi di CUP (analisi di biopsia tissutale di Foundation Machine) per determinare se sia possibile identificare le alterazioni genomiche che possono fungere da base per una terapia mirata contro il CUP.5 Dei 200 casi di CUP, il 96% ha rivelato almeno un’alterazione genomica, mentre l’85% (169 su 200) ha mostrato una o più alterazioni genomiche rilevanti dal punto di vista clinico.5
L’analisi dei dati dei pazienti affetti da CUP tratti dal database di FoundationCoreTM (composto dai dati di Foundation Medicine) ha inoltre indicato che una sperimentazione clinica prospettica con terapie a bersaglio molecolare
è clinicamente fattibile.6
1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).