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Introduzione

Qual è la definizione di CUP?

La sindrome CUP (tumore con sede primaria sconosciuta) è definita come un tumore confermato istologicamente e clinicamente per cui alla diagnosi è possibile identificare solo le metastasi, ma non il tumore primario.¹

Qual è l’incidenza del CUP?

La sindrome CUP rappresenta circa il 3–5% di tutti i casi di tumore.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12..

Patogenesi

Qual è il possibile decorso del CUP?

Esistono diverse ipotesi riguardanti l’eziologia
e la patologia. Una spiegazione sperimentale del CUP è la “teoria delle cellule staminali” del tumore.^1–3 La divisione asincrona delle cellule staminali mutate, pretumorali o tumorali, potrebbe produrre cellule figlie che non crescono localmente, ma che sono in grado di metastatizzare. Alla luce del microambiente favorevole di queste metastasi, queste potrebbero diffondersi in un altro sito, anche se non si sviluppa alcun tumore nel tessuto di origine.⁴ Questa ipotesi è supportata dalla genomica tumorale con l’evoluzione clonale documentata in vari tipi di tumore (ad esempio, il carcinoma polmonare).⁵

La “teoria delle cellule staminali” del tumore: cellula staminale sana -> DNA normale -> DNA modificato -> cellula staminale tumorale/pretumorale -> crescita cellulare incontrollata -> disseminazione ematogena o linfatica -> tumore con sede primaria sconosciuta.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21..

Fattori di rischio

Quali sono i potenziali fattori di rischio per il CUP?

I potenziali fattori di rischio che supportano lo sviluppo della sindrome CUP includono:^1-3

Diabete mellito
Tabagismo
Obesità
Storia familiare positiva per il tumore

I fattori di rischio della sindrome CUP: diabete mellito, tabagismo, obesità, storia familiare positiva per il tumore.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Disponibile all’indirizzo: www.gekid.de (ultimo accesso nel marzo 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Caratteristiche cliniche

Quali sono le caratteristiche cliniche della sindrome CUP?

La sindrome CUP presenta un quadro patologico complesso. Si possono distinguere una varietà di manifestazioni eterogenee, ma nessuna di queste è stata identificata come esclusivamente specifica della sindrome CUP.^1-3

Comuni sintomi clinici associati al CUP: dolore persistente in specifiche aree del corpo (ad esempio, addome, torace o scheletro), linfonodi gonfi (duri e che non causano dolore), rigonfiamenti e noduli visibili e palpabili, tumori della cute, tosse persistente e dispnea, disfunzione intestinale e vescicale, inappetenza e perdita di peso inspiegabili, affaticamento, febbre e sudorazioni notturne ricorrenti, emorragia e perdita ematica insolite.

Come si categorizza la sindrome CUP?

Il CUP presenta diverse sottocategorie che, se identificate, possono richiedere uno specifico trattamento. Sulla base dell’istologia esistono
5 diverse sottocategorie.^4-6

Sindrome CUP – Caratteristiche cliniche – 5 sottocategorie primarie: 29% adenocarcinomi indifferenziati o scarsamente differenziati, 5% carcinomi a cellule squamose, 5% neoplasie indifferenziate, 1% carcinomi a differenziazione neuroendocrina, 60% adenocarcinomi chiaramente e moderatamente differenziati.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Disponibile all’indirizzo: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (ultimo accesso nel marzo 2019).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Disponibile all’indirizzo: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (ultimo accesso nel marzo 2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Disponibile all’indirizzo: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (ultimo accesso nel marzo 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Diagnosi

Come viene diagnosticato il CUP?

L’eterogeneità della sindrome CUP rende difficile la sua diagnosi. Sebbene la prognosi per
i pazienti affetti da CUP sia infausta, un appropriato check-up diagnostico può contribuire a identificare i pazienti che possono presentare una prognosi favorevole. Questa sottocategoria di pazienti riceve una terapia secondo il sito di origine probabile del tumore.¹

Sindrome CUP – Diagnosi: check-up diagnostico iniziale: storia medica e fisica, esami del sangue, immunoistochimica, scansioni TC di torace/addome/pelvi, endoscopia, biopsia, istologia -> Check-up diagnostico iniziale completato – Non è stato identificato né confermato alcun sito primario -> Check-up diagnostico secondario: istologia, immunoistochimica, imaging -> Check-up diagnostico secondario – Sono state identificate specifiche sottocategorie, incluse quelle di prognosi favorevole.

Cosa raccomandano le linee guida in materia di diagnosi di CUP?

L’European Society of Medical Oncology (ESMO) raccomanda il seguente check-up diagnostico per i pazienti con sospetto di CUP:¹

Sindrome CUP – Programma diagnostico chiave per tutti i pazienti: storia specifica (precedenti tumori e interventi chirurgici, dolore, anomalie, nevo asportato, adenoma [del colon], tabagismo); visita generale completa (pelle, gola, seno, prostata, retto, testicoli, linfonodi, visita di ORL e ginecologica); emocromo completo, chimica del sangue; TC addome, pelvi e torace; mammografie per pazienti di sesso femminile – Programma per le sottocategorie del CUP: RMI della mammella per pazienti di sesso femminile; determinazione di alfafetoproteina, HCG, CgA, PSA nei pazienti di sesso maschile; endoscopia/ecografia; TC/(FDG-)PET; octreoscan (scintigrafia dei recettori della somatostatina) e CgA – Gruppi target: donne con metastasi ai linfonodi ascellari; uomini con carcinoma NUT, metastasi ossee di adenocarcinoma; sulla base dei segni, dei sintomi e dei risultati di laboratorio; pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo; pazienti con tumori neuroendocrini; CgA: cromogranina A; TC: tomografia computerizzata; ORL: otorinolaringoiatria; FDG: fluorodeossiglucosio; HCG: gonadotropina corionica umana; RMI: risonanza magnetica per immagini; NUT: proteina nucleare nel testicolo; PET: tomografia a emissione di positroni; PSA: antigene prostatico specifico

Qual è il ruolo della profilazione molecolare dei tumori nei casi di CUP?

Le tecniche di profilazione molecolare dei tumori, come comprehensive genomic profiling (CGP), rendono possibile l’identificazione delle alterazioni rilevanti dal punto di vista clinico nel CUP. Sulla base del next-generation sequencing (NGS), la CGP rileva varianti sia note sia nuove tra le quattro principali classi di alterazioni genomiche in una grande sottocategoria di geni associati al tumore e identifica le firme genomiche come ad esempio il carico mutazionale tumorale (TMB) e l’instabilità dei microsatelliti (MSI).^2-7

Comprehensive genomic profiling – Next-generation sequencing (NGS) basato sulla cattura degli ibridi identifica in un campione le alterazioni genomiche rilevanti dal punto di vista clinico; – L’aggregazione e l’analisi dei dati permette la traduzione delle informazioni sul NGS in conoscenze attuabili; – La revisione scientifica/clinica degli esperti contribuisce ulteriormente al processo decisionale clinico; – Un report accurato e qualitativamente controllato consente di aiutare i medici a identificare opzioni terapeutiche mirate o di immunoterapia.

Esempio di pratica clinica in relazione al CUP

Una paziente di 53 anni si è presentata con dispnea e una massa sottocutanea delle dimensioni di una pallina da golf nel bicipite destro con eritema sulla pelle sovrastante.
La PET e la TC hanno rivelato molteplici masse metabolicamente attive in entrambi i polmoni.

Invece di sottoporre la paziente al rischio di una biopsia polmonare, è stato deciso di eseguire una biopsia della lesione cutanea del braccio
e la CGP. Invece del sospetto carcinoma polmonare, la CGP ha identificato un’alterazione della fusione EML4-ALK.⁸

Sindrome CUP – Esempio di pratica clinica in relazione al CUP – Profilo del paziente: donna, 53 anni; mai stata fumatrice; si presenta con affaticamento in peggioramento e grave dispnea da sforzo – Check-up diagnostico – Esame obiettivo: massa all’estremità superiore destra prossimale dura, sottocutanea, delle dimensioni di 3 cm con decolorazione dovuta a eritema della pelle sovrastante e lesioni al bacino dei linfonodi celiaci e all’avambraccio destro; acquisizione di immagini con PET e TC: molteplici masse metabolicamente attive nei polmoni destro e sinistro; RMI all’encefalo: lesione transcranica delle dimensioni di 3 cm all’osso frontale sinistro (spessa 1,8 cm) – La profilazione genomica della biopsia ha identificato un’alterazione della fusione EML4-ALK; EML4 (esoni 1-6); ALK (esoni 20-29); TC: tomografia computerizzata; RMI: risonanza magnetica per immagini; PET: tomografia a emissione di positroni.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Disponibile all’indirizzo: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (ultimo accesso nel marzo 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognosi

Qual è la prognosi per i pazienti affetti da CUP?

Sulla base della loro classificazione clinico-patologica, solo il 15–20% dei pazienti affetti da CUP presenta una prognosi favorevole. Questi pazienti presentano tumori chemiosensibili
e potenzialmente curabili e possono ottenere il controllo della malattia a lungo termine con un approccio multidisciplinare.¹

La maggior parte dei pazienti affetti da CUP (80–85%) ha una prognosi infausta, il che significa che la risposta al trattamento è scarsa
e la sopravvivenza globale mediana
è generalmente inferiore a un anno.¹

Prognosi per i pazienti affetti da CUP: 15–20% casi di prognosi favorevole – Pazienti con tumori chemiosensibili e potenzialmente curabili che possono raggiungere il controllo della malattia a lungo termine –> Trattamento simile a quello per i pazienti con tumori primari corrispondenti che si sono metastatizzati – 80–85% casi di prognosi infausta – Pazienti affetti da una malattia moderatamente sensibile alla terapia e che presentano una sopravvivenza globale mediana <1 anno -> Chemioterapia palliativa.

Tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da CUP della sottocategoria di prognosi infausta

I tassi di sopravvivenza per i pazienti con una prognosi infausta sono bassi:²

1 anno: 38%
5 anni: 10%
10 anni: 8%

Sindrome CUP – Minnie Pearl Cancer Research Network: pazienti affetti da CUP trattati in studi di fase II; N=396; sopravvivenza mediana di 9,1 mesi; 1 anno: 38%; 5 anni: 10%; 10 anni: 8%

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Trattamento

Come è gestito clinicamente il CUP?

Il trattamento deve essere adattato al singolo paziente in base alle caratteristiche clinico-patologiche e alla sua successiva classificazione prognostica. Il 15–20% dei pazienti affetti da CUP che presentano una prognosi favorevole deve essere trattato in modo simile ai pazienti con metastasi da tumori primari noti equivalenti.
I pazienti con un profilo di rischio non favorevole presentano al momento una prognosi infausta nonostante il trattamento con diverse combinazioni chemioterapiche nelle sperimentazioni cliniche.¹

La figura mostra una proposta per la gestione clinica dei pazienti affetti da CUP che include l’assegnazione a definite sottocategorie, l’esclusione di neoplasie non CUP e l’utilizzo di parametri prognostici:¹

Pazienti affetti da CUP – Trattamento: forte sospetto di tumore primario (IHC, test molecolare) con potenziale trattamento specifico: mestatasi ossee dal tumore alla prostata; tumore alla mammella, alle ovaie, polmonare, renale, colorettale; –> esclusione di neoplasie non CUP: tumore non epiteliale; tumori delle cellule germinative in sede extragonadale – Trattamento specifico per il sito – CUP con profilo di rischio favorevole: donne affette da carcinosi peritoneale (ACUP); uomini affetti da ACUP con coinvolgimento dei linfonodi ascellari; carcinoma a cellule squamose con coinvolgimento dei linfonodi della cervice; CUP neuroendocrino; CUP con manifestazione in un singolo organo; carcinoma della linea mediana NUT indifferenziato; CUP simile a tumore colorettale (IHC/profilo molecolare); CUP simile al tumore alla prostata; ACUP: adenocarcinoma con sede primaria sconosciuta; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHC: immunoistochimica; LDH: L-lattato deidrogenasi; NUT: proteina nucleare nel testicolo; OS: sopravvivenza globale; PS: stato delle prestazioni Modificato da Fizazi, K., et al.

Evoluzione delle opzioni di trattamento per i pazienti affetti da CUP

Negli ultimi anni la chemioterapia a base di platino è stata integrata da due opzioni aggiuntive come mostrato nell’immagine di destra.^2-9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–04.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.