Vispārēja genoma profilēšana (VGP) ir daudzsološa pieeja, lai datus par genomu pārveidotu klīniski noderīgā informācijā. Tā var palīdzēt identificēt terapijas iespējas, kuras vairāk atbilstu pacientiem ar CUP.

Vispārējā genoma profilēšana

Šajā nodaļā Jūs uzzināsiet par vispārējo genoma profilēšanu (VGP) un iespējām, ko šāda pieeja var sniegt, lai datus par genomu pārveidotu klīniski noderīgā informācijā. Tā var palīdzēt identificēt terapijas iespējas, kuras vairāk atbilstu pacientiem ar CUP.

Ievads

Kas ir vispārējā genoma profilēšana?

Vispārējo genoma profilēšanu (VGP) var veikt dažādiem audzēju veidiem, lai datus par genomu pārveidotu klīniski noderīgā informācijā. Tas var palīdzēt izvēlēties molekulāri orientētas terapijas iespējas CUP gadījumā.1–4

Uz hibrīdu uztveršanu (Hybrid capture) balstītajā nākamās paaudzes sekvencēšanā (NPS) identificē klīniski nozīmīgas genoma izmaiņas paraugā; datu apkopošana un analīze ļauj NPS iegūto informāciju pārveidot pielietojamās zināšanās; zinātniskais/klīniskais eksperts izskata turpmāku palīdzību lēmumu pieņemšanā; pārraudzīta kvalitātes kontrolēta ziņojuma mērķis ir palīdzēt ārstiem identificēt mērķa vai imūnterapijas iespējas.

Ko atklāj VGP?

VGP izmanto nākamās paaudzes sekvencēšanas (NPS) tehnoloģiju, lai noteiktu četru galveno genoma klašu izmaiņu zināmos un jaunus variantus lielā ar ļaundabīgajiem audzējiem saistīto gēnu grupā, kā arī identificētu genomiskās signatūras, tas ir, ļaundabīgā audzēja mutāciju slodzi (TMB) un mikrosatelītu nestabilitāti (MSI).4–9

Vispārēja genoma profilēšana – audzēja DNS -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

Kādas izmaiņas var identificēt VGP?

Piemēram, visas Foundation Medicine sistēmas ļauj vienā testā noteikt četras galvenās genoma izmaiņu klases. FoundationOne®CDx papildus uzrāda TMB un MSI, bet FoundationOne®Liquid uzrāda MSI.3–5,10

Vispārējā genoma profilēšana – bāzu aizvietošanas – insercijas un delēcijas – kopiju skaita izmaiņas – pārkārtojumi – genoma signatūras.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Pieejams: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (pēdējā piekļuve 2019. gada martā).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN klīniskās prakses vadlīnijas onkoloģijā): Nesīkšūnu plaušu vēzim veltīts izdevums 6.2019. Pieejams: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (pēdējā piekļuve 2019. gada janvārī).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Vispārējā genoma profilēšana salīdzinājumā ar gēnu ekspresijas profilēšanu

Kā var raksturot VGP salīdzinājumā ar gēnu ekspresijas profilēšanu (GEP)?

Kā minēts iepriekš, VGP audzēja DNS identificē pamatā esošās mutācijas, savukārt GEP analizē gēnu ekspresijas procesus, balstoties uz mRNA. Gēnu ekspresijas procesi ir atpazīstami lielākajā daļā metastāžu, kurās procesi var liecināt par izcelsmes audiem.1–4

Vispārējā genoma profilēšana – analizē pamatā esošas izmaiņas audzēja DNS – DNS atrodas visās šūnās, un izmaiņas specifiskos gēnos var sniegt informāciju par ārstēšanu neatkarīgi no izcelsmes audiem – izcelsmes audi nenosaka terapiju, jo terapiju mērķis ir specifiskas izmaiņas DNS – gēnu ekspresijas profilēšanā analizē gēnu ekspresiju atbilstoši mRNS – mRNS ekspresija notiek šūnām un audiem specifiskā veidā, kas saglabājas ļaundabīgajās šūnās – metastātisku ļaundabīgu šūnu izcelsmes audus, iespējams, var izanalizēt un pēc tam terapiju nozīmēt saskaņā ar audzēja atrašanās vietu.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Piemērs par VGP noderīgumu plaušu vēža gadījumā

VGP piemērs nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) gadījumā

VGP, veicot validētus vairāku gēnu paneļu testus, identificē potenciāli klīniski nozīmīgas izmaiņas audzēja audu genomā. Terapijas iespējas var pielāgot pacienta izmaiņu struktūrām.1
Šī procesa priekšplānā ir NSŠPV, kura mērķa terapijas ir klīniski validētas, un ir novērota ārstēšanas iznākuma uzlabošanās.2–8

Agrāk uzskatīja, ka NSŠPV ir viena slimība. Tagad mēs zinām, ka plaušu vēža attīstību nosaka daudzas dažādas mutācijas. Izpētot dažādus NSŠPV veidus, mēs sapratām, ka genomisko profilu daudzveidība atspoguļo dažādus objektus. Izmantojot VGP, NSŠPV ir atklāti dažādi mazi molekulāri apakštipi.

Vispārēja genoma profilēšana mērķa terapija A: EGFR – mērķa terapija B: NTRK – mērķa terapija C: ALK – mērķa terapija D: BRAF – imūnterapija: TMB-augsta – standarta terapija: izmaiņas nav atrastas.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Pieejams: www.foundationmedicine.com (pēdējā piekļuve 2019. gada martā).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

VGP potenciāls CUP sindroma gadījumā

Kāds ir VGP potenciāls CUP sindroma gadījumā?

Lielākajai daļai (80–85%) CUP slimnieku ir nelabvēlīgs riska profils un šobrīd slikta prognoze, lai gan klīniskajos pētījumos viņi tiek ārstēti ar dažādām ķīmijterapijas līdzekļu kombinācijām. Šajā specifiskajā grupā reakcija uz ārstēšanu ir vāja un kopējās dzīvildzes mediāna kopumā ir mazāka nekā viens gads. VGP ir parādījusi, ka gandrīz visos CUP paraugos ir izmaiņas, kas var kļūt par terapijas mērķi, un tas, iespējams, var risināt ierobežoto terapijas iespēju un sliktās prognozes problēmu CUP gadījumā.1,2

ACUP paraugu genomu izmaiņu lielā daudzveidība – vispārējā genoma profilēšana ir parādījusi, ka gandrīz visos CUP paraugos ir izmaiņas, kas var kļūt par terapijas mērķi – identificētas dažādas genoma izmaiņas.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Molekulāri vadītas terapijas iespējas

CUP slimnieki ar sliktu prognozi saņem standarta terapiju: platīnu saturošu dubultu ķīmijterapiju vai paklitakselu. Vairākos II fāzes pētījumos, izmantojot platīna/taksāna kombinācijas vai paklitakselu, kopējie atbildes reakcijas rādītāji bija apmēram 30% un dzīvildzes mediānas rādītāji bija no 7 līdz 11 mēnešiem.1–3

VGP potenciāls CUP sindroma gadījumā

Pacienti ar CUP veido heterogēnu populāciju, kurā ir dažādas izmaiņas, kas var kļūt par terapijas mērķi. Viena publikācija parādīja, ka 30% pacientu ir ar molekulu profilēšanu noteiktas genoma izmaiņas, kas var kļūt par terapijas mērķi.4
Kā aprakstīts citā publikācijā, 200 CUP gadījumi tika analizēti, izmantojot VGP (Foundation Medicine audu biopsijas analīzi), lai noteiktu, vai ir iespējams identificēt genoma izmaiņas, kas, iespējams, varētu kalpot par pamatu mērķa terapijai CUP gadījumā.5 96% no 200 CUP gadījumiem bija vismaz viena genoma izmaiņa, tostarp viena vai vairākas klīniski nozīmīgas genoma izmaiņas tika identificētas 85% šo gadījumu (169 no 200).5

VGP potenciāls CUP sindroma gadījumā: 96% 200 profilēto CUP gadījumu bija vismaz viena genoma izmaiņa – 85% šo gadījumu tika identificētas ≥ 1 klīniski nozīmīgas genoma izmaiņas (169 no 200).

FoundationCoreTM CUP slimnieku datu bāzes analīze

FoundationCoreTM datu bāzē iekļauto datu par CUP slimniekiem (aptver Foundation Medicine datus) arī norādīja, ka prospektīvs klīnisks pētījums ar molekulāri orientētām terapijām ir klīniski iespējams.6

FoundationCore (TM) CUP slimnieku datu bāzes analīze: 275 paraugiem (5,9%) bija > 1 terapeitiskajai stratēģijai nozīmīgs genoma profils – 1167 paraugiem (35,9%) bija genoma izmaiņas, kas, specifiskas 8 bieži izmantotām mērķterapijas/imūnterapijas stratēģijām.

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).