cup-syndrome-lv

Ievads

Kāda ir CUP definīcija?

CUP (ļaundabīga audzēja ar nezināmu primāro lokalizāciju) sindroms ir definēts kā histoloģiski un klīniski apstiprināts ļaundabīgs audzējs, kura gadījumā diagnozes brīdī ir konstatējamas tikai metastāzes, bet primāro audzēju noteikt nav iespējams.¹

Cik bieži ir sastopams CUP?

CUP sindroms veido apmēram 3–5% visu audzēju gadījumu.^1,2

CUP sindroms veido apmēram 3–5% visus audzēju gadījumus.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Patoģenēze

Kā var attīstīties CUP?

Eksistē dažādas hipotēzes par etioloģiju un patoģenēzi. Viens no mēģinājumiem izskaidrot CUP, ir vēža “cilmes šūnu” teorija.^1–3 Asinhronas pirmsvēža vai ļaundabīgu šūnu dalīšanās rezultātā var rasties meitasšūnas, kas aug nevis lokāli, bet ir spējīgas veidot metastāzes. Ja mikrovide ir šīm metastāzēm labvēlīga, tās var izplatīties uz citu vietu, pat ja izcelsmes vietā audzējs neattīstās.⁴ Šo hipotēzi atbalsta audzēja genomika, jo ir dokumentēta klonāla evolūcija dažādu audzēju (piemēram, plaušu vēža) gadījumā.⁵

Vēža “cilmes šūnu” teorija: veselīga cilmes šūna -> normāla DNS -> izmainīta DNS -> pirmsvēža/ļaundabīga cilmes šūna -> nekontrolēta šūnu augšana -> hematogēna vai limfātiska diseminācija -> ļaundabīgs audzējs ar nezināmu primāro lokalizāciju.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Riska faktori

Kādi ir CUP potenciālie riska faktori?

Potenciālie riska faktori, kas veicina CUP sindroma attīstību, ir:^1–3

Cukura diabēts
Smēķēšana
Aptaukošanās
Ļaundabīgs audzējs ģimenes anamnēzē

CUP sindroma riska faktori: cukura diabēts, smēķēšana, aptaukošanās, pozitīva ļaundabīgo audzēju ģimenes anamnēze.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Pieejams: www.gekid.de (pēdējā piekļuve 2019. gada martā).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Klīniskās pazīmes

Kādas ir CUP sindroma klīniskās pazīmes?

CUP sindromam ir kompleksa slimības aina. Ir novērojamas daudzveidīgas heterogēnas izpausmes, taču neviena no tām nav identificēta kā specifiska tikai CUP sindromam.^1–3

Bieži sastopami ar CUP saistīti klīniskie simptomi: pastāvīgas sāpes specifiskos ķermeņa apvidos (piemēram, vēderā, krūškurvī vai kaulos), pietūkuši limfmezgli (cieti un nesāpīgi), redzami un iztaustāmi perēkļi un veidojumi, ādas audzēji, pastāvīgs klepus un elpas trūkums, zarnu un urīnpūšļa darbības traucējumi, neizskaidrojams ēstgribas un svara zudums, nogurums, atkārtots drudzis un svīšana naktīs, neparasta asiņošana un izdalījumi.

Kā CUP tiek iedalīts?

CUP ir dažādas apakšgrupas, kuru identifikācija var noteikt specifisku ārstēšanu. Balstoties uz histoloģiju, eksistē 5 dažādas apakšgrupas.^4–6

CUP sindroms – klīniskās pazīmes – 5 primārās apakšgrupas: 29% nediferencēta vai slikti diferencēta adenokarcinoma, 5% plakanšūnu karcinoma, 5% nediferencēti jaunveidojumi, 1% karcinoma ar neiroendokrīnu diferenciāciju, 60% labi un mēreni diferenciēta adenokarcinoma.

1. Cancer.net. Nezināms primārais: pazīmes un simptomi. Pieejams: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (pēdējā piekļuve 2019. gada martā).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Available at: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (pēdējā piekļuve 2019. gada martā).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Vēzis ar nezināmu primāro audzēju. Pieejams: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (pēdējā piekļuve 2019. gada martā).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN vadlīniju versija 2.2019.

Diagnoze

Kā CUP tiek diagnosticēts?

CUP sindroma heterogenitāte padara diagnozes noteikšanu problemātisku. Lai gan CUP pacientu prognoze kopumā ir slikta, atbilstoši diagnostiskie izmeklējumi var palīdzēt identificēt pacientus, kuriem ir iespējama labvēlīga prognoze. Šīs apakšgrupas pacienti saņem terapiju atkarībā no domājamās audzēja izcelsmes vietas.¹

CUP sindroms – diagnoze: sākotnējie diagnostiskie izmeklējumi: medicīniskā vēsture un fizikālā izmeklēšana, asins analīzes, imūnhistoķīmija, krūškurvja/vēdera/iegurņa DT skenēšana, endoskopija, biopsija, histoloģija -> sākotnējie diagnostiskie izmeklējumi – primāra vieta nav noteikta un apstiprināta -> sekundāri diagnostiskie izmeklējumi: histoloģija, imūnhistoķīmija, attēldiagnostika -> sekundārie diagnostiskie izmeklējumi pabeigti – identificētas specifiskas apakšgrupas, ieskaitot apakšgrupā ar labvēlīgu prognozi.

Ko CUP diagnosticēšanai iesaka vadlīnijas?

Eiropas Medicīniskās onkoloģijas biedrība (ESMO) iesaka pacientiem ar aizdomām par CUP veikt šādus diagnostiskos izmeklējumus:¹

CUP sindroms – visu pacientu pamata diagnostikas programma: specifiska slimības vēsture (agrāki audzēji un operācijas, sāpes, anomālijas, izgrieztas dzimumzīmes, [resnās zarnas] adenomas, smēķēšana); rūpīga vispārēja izmeklēšana (ādas, rīkles, krūšu, prostatas, taisnās zarnas, sēklinieku, limfmezglu, ausu, kakla un deguna, kā arī ginekoloģiska apskate); pilna asins aina, asins bioķīmija; vēdera, iegurņa un krūškurvja DT; mamogrāfija sievietēm; CUP apakšgrupu programma: krūšu MR sievietēm; a-fetoproteīna, HCG, CgA, PSA noteikšana vīriešiem; endoskopija/ultraskaņa; DT/(FDG-)PET; oktreotīdu skenēšana (somatostatīna receptoru scintigrāfija) un CgA; mērķa grupas: sievietes ar metastāzēm paduses limfmezglos; vīrieši ar NUT karcinomu, adenokarcinomatozas metastāzes kaulos; atkarībā no pazīmēm simptomiem un laboratorijas rezultātiem; pacientes ar dzemdes kakla plakanšūnu karcinomu; pacienti ar neiroendokrīniem audzējiem; CgA: A hromogranīns; DT: datortomogrāfija ENT: ausu, deguna un kakla; FDG: fluordeoksiglikoze; HCG: cilvēka horiona gonadotropīns; MR: magnētiskās rezonanses attēlveidošana; NUT: nukleārs proteīns sēkliniekos; PET: pozitronu emisijas tomogrāfija; PSA: prostatas specifiskais antigēns.

Kāda ir audzēju molekulāras profilēšanas nozīme CUP?

Audzēju profilēšanas metodes, kā vispārēja genoma profilēšana (VGP), sniedz iespēju identificēt klīniski nozīmīgas izmaiņas CUP gadījumā. Balstoties uz nākamās paaudzes sekvencēšanu, VGP nosaka zināmos un jaunus četru galveno genoma klašu izmaiņu variantus lielā ar audzējiem saistīto gēnu grupā, kā arī identificē genomiskās signatūras, tas ir, audzēja mutāciju slodzi (TMB) un mikrosatelītu nestabilitāti (MSI).^2–7

Uz hibrīdu uztveršanu (Hybrid capture) balstītajā nākamās paaudzes sekvencēšanā (NPS) identificē klīniski nozīmīgas genoma izmaiņas paraugā; datu apkopošana un analīze ļauj NPS iegūto informāciju pārveidot pielietojamās zināšanās; zinātniskais/klīniskais eksperts izskata turpmāku palīdzību lēmumu pieņemšanā; pārraudzīta kvalitātes kontrolēta ziņojuma mērķis ir palīdzēt ārstiem identificēt mērķa vai imūnterapijas iespējas.

Clinical practice example of CUP

53 gadus veca sieviete sūdzējās par elpas trūkumu un golfa bumbiņas lieluma zemādas veidojumu labajā divgalvu muskulī un ādas eritēmu virs tā. PET un DT skenēšanā tika atklātas metaboliski aktīvas masas abās plaušās.

Tā vietā, lai pacienti pakļautu plaušu biopsijas riskam, tika nolemts veikt ādas bojājuma biopsiju un VGP. Aizdomas par plaušu vēzi neapstiprinājās, VGP identificēja EML4-ALK fūzijas tipa izmaiņu.⁸

CUP sindroms – CUP piemērs klīniskajā praksē – pacienta profils: sieviete, 53 gadus veca; nekad nav smēķējusi; sūdzas par aizvien lielāku nogurumu un smagu elpas trūkumu slodzes laikā; – diagnostiskie izmeklējumi – fiziskie izmeklējumi: 3 cm cieta, zemādas, proksimāla masa labās rokas augšdelmā ar ādas eritematozām krāsas izmaiņām un bojājumi trijzaru artērijas baseina limfmezglos un labajā augšdelmā; PET un DT attēlveidošanā: multiplas metaboliskas aktīvas masas labajā un kreisajā plaušā; smadzeņu MR: 3 cm transkraniāls bojājums pieres kaula kreisajā daļā (1,8 cm biezs); biopsijas parauga genoma profilēšanā identificēta EML4-ALK fūzijas tipa izmaiņa EML4 (1.–6. eksonā); ALK (20.–29. eksonā); DT datortomogrāfija: MR: magnētiskās rezonanses attēlveidošana; PET: pozitronu emisijas tomogrāfija.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN klīniskās prakses vadlīnijas onkoloģijā). Nesīkšūnu plaušu vēzis. V.2.2019. Pieejams: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx ( pēdējā piekļuve 2019. gada martā).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognoze

Kāda ir CUP slimnieku prognoze?

Labdabīga prognoze ir tikai 15–20% CUP slimnieku atkarībā no viņu klīniskās patoloģijas klasifikācijas. Šiem pacientiem ir pret ķīmijterapiju jutīgi un potenciāli izārstējami audzēji, un viņi var sasniegt ilgstošu slimības kontroli, izmantojot multidisciplināru pieeju.¹

Lielākajai daļai CUP slimnieku (80–85%) ir slikta prognoze, kas nozīmē, ka reakcija pret terapiju ir slikta un kopējā dzīvildzes mediāna kopumā ir mazāka par vienu gadu.¹

CUP slimnieku prognoze: 15–20% labvēlīgas prognozes gadījumi – pacienti, kuriem ir pret ķīmijterapiju jutīgi un potenciāli izārstējami audzēji un kuriem ir iespējama slimības ilgtermiņa kontrole –> tiek ārstēti līdzīgi kā pacienti ar atbilstošu metastazējušu primāru audzēju; 80–85% sliktas prognozes gadījumi – pacienti, kuru slimība ir mēreni jutīga pret terapiju un kuru kopējās dzīvildzes mediāna ir < 1 gads -> paliatīva ķīmijterapija.

CUP slimnieku dzīvildzes rādītājs pacientu ar sliktu prognozi apakšgrupā.

Dzīvildzes rādītāji pacientiem ar sliktu prognozi ir zemi:²

1 gads: 38%
5 gadi: 10%
10 gadi: 8%

CUP sindroms – Minnie Pearl Cancer Research Network (vēža izpētes tīkls): II fāzes pētījumos ārstētie CUP slimnieki; N = 396; dzīvildzes mediāna ir 9,1 mēneši; 1 gads: 38%; 5 gadi: 10%; 10 gadi: 8%.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Terapija

Kā tiek ārstēts CUP?

Ārstēšana ir jāpielāgo konkrētajam pacientam atbilstoši klīniski patoloģiskajām īpašībām un izrietošajai prognostiskajai klasifikācijai. 15–20% CUP slimnieku ar labvēlīgu prognozi ir jāārstē līdzīgi kā pacienti ar ekvivalentu zināmu primāro audzēju metastāzēm. Pacientiem ar nelabvēlīgu riska profilu šobrīd prognoze ir slikta, lai gan klīniskajos pētījumos viņi tiek ārstēti ar dažādām ķīmijterapijas līdzekļu kombinācijām.¹

Attēlā ir redzams ieteikums pacientu ar CUP klīniskai ārstēšanai, ieskaitot iedalījumu definētās apakšgrupās, kā arī par jaunveidojumu, kas nav CUP, izslēgšanu un prognostisko parametru izmantošanu.¹

Pacienti ar CUP – ārstēšana: spēcīgas aizdomas par primāro audzēju (IHC, molekulāri testi) ar potenciālu specifisku terapiju: prostatas vēža metastāzes kaulos; krūšu, olnīcu, plaušu, nieru, resnās un taisnās zarnas; –> ne-CUP jaunveidojumu izslēgšana: neepiteliāls audzējs; ārpusgonadālu dīgļšūnu audzēji; – terapija atkarībā no audzēja atrašanās vietas – CUP ar labvēlīgu riska profilu: sievietes ar peritoneālu karcinozi (ACUP); ACUP ar paduses limfmezglu iesaisti; plakanšūnu karcinoma ar dzemdes kakla limfmezglu iesaisti; neiroendokrīni CUP; CUP ar izpausmēm vienā orgānā; nediferencēta NUT karcinoma; kolorektālajam audzējam līdzīgs CUP (IHC/molekulārais profils); prostatas vēzim līdzīgs CUP; ACUP: nezināmas primārās lokalizācijas adenokarcinoma; ECOG: Austrumu Kooperatīvā onkoloģijas grupa; IHC: imūnhistoķīmija; LDH: laktāta dehidrogenāze; NUT: nukleārs proteīns sēkliniekos; OS: kopējā dzīvildze; PS: veiktspējas statuss. Modificēts Fizazi K et al.

Terapijas iespēju attīstība CUP slimniekiem

Pēdējo gadu laikā platīnu saturošo terapiju ir papildinājušas vēl divas iespējas, kā parādīts attēlā pa labi.^2–9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.