Pētījums CUPISCO – iespējas inovatīvi jauniem klīniskiem pētījumiem, kuros tiek izzināta iespēja uzlabot ārstēšanas iznākumus pacientiem ar CUP sindromu.

Pētījums CUPISCO

Šajā nodaļā Jūs tiksiet iepazīstināts ar pētījumu CUPISCO. Šī klīniskā pētījuma mērķis ir noteikt mērķterapiju un audzēja imūnterapiju efektivitāti un drošumu pacientiem ar CUP sindroma apakštipu. Terapiju izvēle balstās uz vispārējā genoma profilēšanā iegūtajiem rezultātiem.

Pētījums Cupisco

Pētījuma nosaukums

II fāzes pētījums CUPISCO (NCT03498521) uz VGP balstītas mērķterapijas vai imūnterapijas efektivitāti un drošumu salīdzina ar platīnu saturošu standarta ķīmijterapiju pacientiem ar sliktu CUP prognozi, kuri ir saņēmuši 3 platīnu saturošas divkāršas indukcijas ķīmijterapijas ciklu.

CUPISCO – padariet nezināmo zināmu.

Clinicaltrials.gov identifikators: NCT03498521. Pieejams clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Pamata informācija

Tiek lēsts, ka apmēram 85% CUP gadījumu ir klīniski nozīmīgas genoma izmaiņas, un šie audzēji var reaģēt uz molekulāri vadītu terapiju.1 II fāzes pētījumā CUPISCO tiek vērtēta molekulāri vadītas terapijas efektivitāte un drošums pēc VGP CUP slimniekiem ar sliktu prognozi.2

Kādi ir CUP slimnieku ar sliktu prognozi dzīvildzes rādītāji?

Dzīvildzes rādītāji pacientiem ar sliktu prognozi ir zemi:3

  • 1 gads: 38%
  • 5 gadi: 10%
  • 10 gadi: 8%
CUP slimnieku ar sliktu prognozi dzīvildzes rādītāji: Minnie Pearl Cancer Research Network (vēža izpētes tīkls) – II fāzes pētījumos ārstēto pacientu dzīvildze (%) (N = 396); 1 gads 38%; 5 gadi 10%; 10 gadi: 8%.

Kāds ir genoma izmaiņu identificēšanas potenciāls CUP gadījumā?

Lielākajā daļā CUP paraugu ir genoma izmaiņas. Piemēram, kā aprakstīts Ross JS et al. publikācijā, 200 CUP gadījumi tika analizēti, izmantojot VGP (Foundation Medicine audu biopsijas analīzi), lai noteiktu, vai ir iespējams identificēt genoma izmaiņas, kas, iespējams, varētu kļūt par mērķa terapijas pamatu.1 96% no 200 CUP gadījumiem bija vismaz viena genoma izmaiņa, tostarp viena vai vairākas klīniski nozīmīgas genoma izmaiņas tika identificētas 85% šo gadījumu (169 no 200).

Kāds ir genoma izmaiņu identificēšanas potenciāls CUP gadījumā? 96% 200 profilēto CUP gadījumu bija vismaz viena genoma izmaiņa – 85% šo gadījumu tika identificētas ≥ 1 klīniski nozīmīgas genoma izmaiņas (169 no 200).

Kāda ir VGP un CUP savstarpējā ietekme?

CUP iespējams var kļūt par modeļa slimību VGP lietderības noteikšanai audzēja kopumā neatkarīgi no audzēja izcelsmes vietas. Vienlaikus CUP var noteikt jaunas terapijas iespējas pacientiem ar CUP.

CUP ir saistīts ar lielu daudzumu neatrisinātu problēmu, kuras var risināt, izmantojot genoma profilēšanu; CUP ir potenciāls modelis, lai pārbaudītu genoma profilēšanas lietderīgumu klīniskajā praksē no histoloģijas neatkarīgos apstākļos; CUPISCO ir inovatīvs pētījums, kura mērķis ir demonstrēt ieguvumu, kas saistīts ar genoma profilēšanu, to izmantojot, lai noteiktu terapijas grupas un nodrošinātu molekulāri orientētas terapijas salīdzinājumā ar standarta ķīmijterapiju pacientiem ar CUP.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Clinicaltrials.gov identifikators: NCT03498521. Pieejams: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Pētījuma nepieciešamības CUP slimniekiem pamatojums

Kāds ir pētījuma CUPISCO nepieciešamības pamatojums?

VGP pacientiem ar CUP, kura gadījumā prognoze ir slikta, iespējams, varēs piedāvāt jaunas terapijas iespējas, jo VGP ļauj identificēt potenciāli klīniski svarīgas izmaiņas CUP gadījumā.1-6 Pētījuma galvenais mērķis ir noteikt molekulāri orientētu terapiju efektivitāti un drošumu, balstoties uz VGP, salīdzinājumā ar standarta ķīmijterapiju.7

Pētījuma nepieciešamības CUP slimniekiem pamatojums – konteksts: vispārēja genoma profilēšana dod iespēju identificēt nozīmīgas izmaiņas genomā un, iespējams, var virzīt jaunas terapijas iespējas pacientiem ar CUP. – Nepieciešamība: jauni klīniskie pētījumi ir nepieciešami, lai izpētītu molekulāri orientētas terapijas efektivitāti un drošumu, salīdzinot ar standarta ķīmijterapiju, lielā pacientu ar CUP kohortā.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Clinicaltrials.gov identifikators: NCT03498521. Pieejams clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Pētījuma CUPISCO dizains

Pētījumā CUPISCO tiks iesaistīti 790 pacienti. Pētījuma plānotais ilgums ir apmēram 48 mēneši.1

CUP slimnieku audzēju profilus nosaka audu un asins paraugos, izmantojot attiecīgi Foundation Medicine audu biopsijas analīzi un Foundation Medicine šķidruma biopsijas analīzi.2

Pēc 3 platīna divkāršas (karboplatīns/paklitaksels, cisplatīns/gemcitabīns vai karboplatīns/gemcitabīns) indukcijas terapijas cikliem pacienti, kuri ir reaģējuši uz terapiju, tiek randomizēti:1

  • Eksperimentālā grupa: mērķa terapija, kas izveidota atbilstoši molekulārajam profilam
  • Standarta grupa: sistēmiskās ķīmijterapijas turpināšana

Pacientiem, kuri nav reaģējuši uz terapiju, tiek uzreiz uzsākta molekulāri orientēta terapija (atbilstoši viņu genoma profilam).

 

Kāds ir pētījuma CUPISCO plāns, un kādi ir pētījuma galauzstādījumi?

Pētījuma galauzstādījumi ir:

  • Primārais galauzstādījums: dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)
  • Sekundārie galauzstādījumi:
    • Kopējā dzīvildze (OS)
    • Kopējās dzīvildzes rādītājs (ORR)
    • Klīniskā ieguvuma ilgums (DBC)
    • Nevēlami notikumi (AE)1

1. Clinicaltrials.gov identifikators: NCT03498521. Pieejams: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Pieejams: www.foundationmedicine.com (pēdējā piekļuve 2019. gada martā).

Pētījuma CUPISCO galvenie kritēriji

Kādi ir iekļaušanas kritēriji?

Labajā pusē ir redzams galveno iekļaušanas CUPISCO pētījumā kritēriju uzskaitījums.

Galvenie CUPISCO pētījuma kritēriji – iekļaušana: vecums > 18 gadi; iepriekš terapijas shēmas nav izmantotas; piemērots platīnu saturošai dubleta ķīmijterapijai; ECOG veiktspējas statuss 0 vai 1; augsta riska CUP, kura iespējamos izcelsmes audus nav iespējams noteikt; pietiekami liels audzēja audu paraugs: CUP diagnosticēšanai pētījuma centra vietējā laboratorijā, un vispārēja genoma profilēšana, veicot Foundation Medicine audu analīzi centrālajā patoloģijas atsauces laboratorijā (ja iespējams); adenokarcinoma, nediferencēta adenokarcinoma, nediferencēta karcinoma; atbilstības CUP diagnozei apstiprināšana centrālajā patoloģijas laboratorijā; histoloģiski apstiprināts metastātisks vai progresējis nerezecējams ĻANP; vismaz viens izmērāms bojājums (RECIST v1.1); ECOG: Austrumu Kooperatīvā onkoloģijas grupa; RECIST: atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā.

Kāpēc pacientu var izslēgt no pētījuma?

Labajā pusē ir redzams galveno izslēgšanas no CUPISCO pētījuma kritēriju uzskaitījums.

Galvenie pētījuma CUPISCO kritēriji – izslēgšana: neepiteliāls CUP jaunveidojums, plakanšūnu karcinomas; imūnhistoķīmiskais profils, kas nodrošina pārliecinošu klīnisku iemeslu aizdomām par primāro audzēju ar specifisku ārstēšanu; ļaundabīgi audzēji, izņemot CUP, anamnēzē 5 gadu laikā pirms atlases, izņemot ļaundabīgus audzējus ar nenozīmīgu metastāžu vai nāves risku (piemēram, 5 gadu kopējās dzīvildzes rādītājs 90 %); 4 nedēļu laikā pirms pētījuma terapijas pirmās devas: liela operācija, staru terapija; metastāzes centrālajā nervu sistēmā (CNS), metastāzes muguras smadzenēs; leptomeningeāla slimība.

Clinicaltrials.gov identifikators: NCT03498521. Pieejams: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Piemērotības izskatīšanas centrālais process

Kā notiek lemšana par piemērotību pētījumam?

Piemērotības izskatīšanas process nodrošina pacienta iekļaušanu pētījumā CUPISCO, saskaņā ar ESMO klīniskajām vadlīnijām.1

CUPISCO – piemērotības izskatīšanas centrālais process: periodā pirms atlases pētījuma centram ir jāapstiprina CUP diagnoze, balstoties uz patoloģiju, kā arī klīnisko atzinumu, kas balstās uz: ESMO vadlīniju 2015. gada algoritmu; protokolā noteiktajiem piemērotības kritērijiem; datu ievade: pētījuma centri visus piemērotības kritēriju datus ievada eCRF; izskatīšana ERT: CUP kritēriji izskatīti saskaņā ar: ESMO vadlīniju 2015. gada algoritms; protokolā noteiktajiem piemērotības kritērijiem; lēmuma apstrāde: sponsora medicīniskais uzraugs: sIxRS ievada: CUP diagnosticēšanas rezultātu UN lēmums par piemērotību. – eCRF: ziņojuma par gadījumu elektroniskā veidlapa; ERT: piemērotības izskatīšanas grupa; ESMO: Eiropas Medicīniskās onkoloģijas biedrība; IxRS: interaktīva balss/interneta atbildes sistēma.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

Foundation Medicine kūrēts VGP ziņojums

Kāda informācija tiek sniegta Foundation Medicine VGP ziņojumā?

VGP rezultāti tiks sniegti skaidrā, izsmeļošā ziņojumā, kurā būs informācija, tostarp par audzēju mutāciju slodzi, mikrosatelītu nestabilitāti un genoma izmaiņām. Tiek nodrošinātas arī uz aprobētajām terapijām vai klīniskajiem pētījumiem balstītas terapijas iespējas.

Foundation Medicine ziņojums

Ziņojums par CUPISCO izmantoto paraugu.

Padome audzēju molekulāro īpašību apspriešanai

Kāda ir padomes audzēju molekulāro īpašību apspriešanai (MTB) loma?

MTB sastāv no CUP onkoloģijas un patoloģijas medicīniskajiem ekspertiem. Tās mērķis ir nodrošināt pētniekam neatkarīgas vadlīnijas molekulāri orientētas terapijas izvēlei, balstoties uz VGP ziņojumu.

CUPISCO – PADOME AUDZĒJA MOLEKULĀRO ĪPAŠĪBU APSPRIEŠANAI – informēt par VGP ziņojuma interpretēšanu un ieteiktajām terapijas iespējām; onkologi atsaucei; patologi atsaucei; katru MTB tikšanos ar pētnieku apmeklēs vismaz viens onkologs atsaucei un viens patologs atsaucei – VGP: vispārēja genoma profilēšana; MTB: padome audzēju molekulāro īpašību apspriešanai.

Roche faila dati, padome audzēju molekulāro īpašību apspriešanai, dokuments MX39795 v9.

Pētījuma CUPISCO centri

Kādu teritoriju ietvers pētījums CUPISCO?

CUPISCO ir globāls pētījums, kurā, kā ieplānots, piedalīsies 124 pētījuma centri 32 valstīs.

Pētījuma CUPISCO centri: Somija, Norvēģija, Dānija, Nīderlande, Lielbritānija, Īrija, Spānija, Portugāle, Brazīlija, Peru, Meksika, Itālija, Grieķija, Bulgārija, Koreja, Austrālija, Igaunija, Latvija, Polija, Čehija, Vācija, Austrija, Šveice, Ungārija, Rumānija, Francija, Horvātija, Taizeme, Turcija, Kazahija, Kolumbija, Izraēla.