Omfattende genomprofilering (CGP) og dens rolle i CUP-behandling

Introduksjon

Hva er omfattende genomprofilering?

Omfattende genomprofilering (CGP) kan benyttes på tvers av ulike krefttyper for å gjøre genomisk data tilgjengelig som klinisk nyttig informasjon. Det kan hjelpe med å informere om målrettede behandlingsalternativer i CUP.^1–4

Omfattende genomprofilering – avansert dypsekvenseringsteknologi (NGS) identifiserer klinisk relevante genomiske endringer i prøven; analyser av data tillater å oversette NGS-informasjon til anvendbar kunnskap; – vitenskapelig/klinisk ekspertvurdring støtter den kliniske beslutningsprosessen; en kvalitetssikret rapport tar sikte på å hjelpe leger med å identifisere målrettede eller immunterapeutiske behandlingsalternativer.

Hva oppdager CGP?

CGP bruker dypsekvenseringsteknologi (NGS) for å oppdage både kjente og nye genetiske varianter på tvers av de fire hovedklassene av genomisk endring i en stor undergruppe av kreft-relaterte gener, og identifiserer genomisk signatur, dvs. tumor mutasjonsbyrde (TMB) og mikrosatellittinstabilitet (MSI).^4–9

Omfattende genomprofilering – tumor DNA -> EGRF – NTRK – HER2 – BRAF.

Hvilke typer endringer kan CGP identifisere?

Som et eksempel kan alle Foundation Medicine-tjenester oppdage de fire hovedklassene av genomiske endringer i én enkelt test. FoundationOne®CDx rapporterer også TMB og MSI, og FoundationOne®Liquid rapporterer MSI.^3–5,10

Omfattende genomprofilering – punktmutasjoner –insersjoner og delesjoner – kopitallsendringer – genetisk re-arrangering – genomiske signaturer.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Tilgjengelig på: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (sist besøkt i mars 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Tilgjengelig på: ww.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (sist besøkt i januar 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Omfattende genomprofilering vs analyse av genuttrykk

Hvordan kan CGP og analyse av genuttrykk sammenlignes?

Som nevnt, CGP identifiserer underliggende endringer i tumor DNA, mens genuttrykksanalyser undersøker genuttrykk basert på mRNA. Geneuttrykk kan bli gjenkjent i flertallet av metastaser hvor uttrykksmønstre kan reflektere deres opprinelsesvev.^1–4

Omfattende genomprofilering – analyserer underliggende endringer i tumor-DNA – DNA er felles for alle celler, og en endring i et spesifikt gen kan gi mer informasjon for behandling uavhengig av opprinnelsesvevet – opprinnelsesvevet dikterer ikke behandling, da terapier er rettet mot spesifikke DNA-endringer – genuttrykksanalyser analyserer genuttrykk basert på mRNA – mRNA-uttrykk viser celle- og vevsspesifikke mønstre som beholdes i maligne celler – opprinnelsesvev for metastatisk maligne celler kan være målbare, etterfulgt av behandling basert på hvor kreften oppstod.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Et eksempel på nytteverdien til omfattende genomprofilering innen lungekreft

CGP eksemplifisert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

CGP, med validerte genpaneltester, identifiserer potensielt klinisk relevant genomiske endringer i svulstvevet. Behandlingsalternativer kan bli tilpasset til pasientens genprofil.¹
I kunnskapsfronten av målrettet behandling er NSCLC, hvor målrettet behandling har blitt klinisk validert og demonstrert å forbedre utfall.^2–8

NSCLC var lenge tenkt å være én sykdom. Vi har nå lært at mange ulike endringer driver lungekreft. Ved å se på de ulike variantene av NSCLC-typer, innser vi at variasjonen av genomiske profiler avslører forskjellige undergrupper, og bruk av CGP kan beskrive og identifisere varianter av små molekylære undertyper.

Omfattende genomprofilering – målrettet terapi A: EGFR – Målrettet terapi B: NTRK – Målrettet terapi C: ALK – Målrettet terapi D: BRAF – immunterapi: TMB-høyt – standard behandling: ingen endringer funnet.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Tilgjengelig på: www.foundationmedicine.com (sist besøkt i mars 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

Potensialet for CGP i origo incerta

Hva er potensialet for CGP i origo incerta (CUP)?

Flertallet av CUP-pasienter (80–85 %) har en risikoprofil som gir en ugunstig prognose på tross av behandling med ulike cellegiftkombinasjoner i kliniske forsøk. I denne spesifikke gruppen, er behandlingsresponsen lav og den generelle overlevelsen er mediant mindre enn ett år. CGP har vist at nesten alle CUP-prøver inneholder målrettede endringer, og kan potensielt adressere de begrensede alternativene og ugunstige prognosene hos pasienter med CUP.^1,2

Høy variasjon av genomiske endringer på tvers av ACUP-prøver – omfattende genomprofilering har vist at nesten alle CUP-prøver holder målrettede endringer – diverse genomiske endringer identifisert.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Molekylær-veiledede terapialternativer

Pasienter med origo incerta (CUP) med ugunstig prognose får standard terapi: platinum-basert doblet cellegift eller paklitaksel. I flere fase II studier, ved bruk av platinum/taksane-kombinasjoner eller paklitaksel var de generelle responsratene omtrent 30 %, og median overlevelse lå mellom 7 og 11 måneder.^1–3

Potensialet for CGP i origo incerta (CUP)

Pasienter med CUP representerer en heterogen populasjon som holder en rekke potensielle målrettbare endringer. En publikasjon viste at 30 % av pasienter hadde potensielle målrettbare genomiske endringer identifisert ved molekylær profilering.⁴Som beskrevet i en annen publikasjon, ble prøver fra 200 CUP-tilfeller analysert med CGP (Foundation Medicine vevsbiopsianalyse) for å fastslå om det er mulig å identifisere genomiske endringer som kan synliggjøre potensielle målrettede terapier i CUP.⁵ Av de 200 CUP-tilfellene, viste 96 % minst én genomisk endring, med én eller flere klinisk relevante genomiske endringer identifisert i 85 % av disse tilfellene (169 av 200).⁵

Potensialet for CGP i CUP-syndrom: 96 % av 200 profilerte CUP-tilfeller viste minst én genomisk endring – 85 % av disse tilfellene hadde ≥ 1 klinisk relevante genomiske endring (er) identifisert (169 av 200).

Analyse av FoundationCore^TM database for data om CUP-pasienter

Analyse av CUP-pasientdata fra FoundationCore^TM database (bestående av Foundation Medicine data) indikerte også at en mulig klinisk studie med molekylær-veiledet terapi er klinisk gjennomførbart.⁶

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).