Nyttig informasjon for helsepersonell (HCP) for å lære mer om det grunnleggende om CUP (kreft med ukjent utgangspunkt), herunder epidemiologi, patogenese, diagnostisk opparbeiding og terapeutiske alternativer for pasienter.

Origo incerta

I denne delen kan du finne nyttig informasjon for å lære mer om det grunnleggende om CUP (kreft med ukjent utgangspunkt), herunder epidemiologi, patogenese, diagnostisk opparbeiding og terapeutiske alternativer.

Introduksjon

Hva er definisjonen av CUP?

Origo incerta (kreft med ukjent utgangspunkt) er definert som en histologisk og klinisk verifisert kreft der kun metastase kan bli funnet ved diagnose, men ingen primær svulst er påvist.1

Origo incerta (kreft med ukjent utgangspunkt) er definert som en histologisk og klinisk verifisert kreft der kun metastase kan bli funnet ved diagnose, men ingen primær svulst er påvist. – Levermetastase – lungemetastase – ukjent primærsvulst.

Hvor hyppig er CUP?

Globalt står origo incerta for omtrent 3–5 % av alle krefttilfeller.1,2

Globalt står origo incerta for omtrent 3–5 % av alle krefttilfeller.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12..

Patogenese

Hvordan kan CUP utvikle seg?

Det finnes flere hypoteser om etiologi og patogenese. En tentativ forklaring for CUP er “stamcelleteorien” for kreft.1–3 Asynkron deling av premaligne eller maligne stamceller kan produsere datterceller som ikke gror lokalt men kan metastasere. Gitt det gunstige mikromiljøet for disse metastasene, kan de spre seg til et annet område, selv om ingen svulst utvikler seg i opprinnelsesvevet.4 Denne hypotesen støttes av svulstgenomikk, med dokumentert klonal evolusjon i ulike kreftformer (f.eks. lungekreft).5

“Stamcelleteorien” for kreft: Frisk stamcelle -> normal DNA -> endret DNA -> premalige/maligne stamceller -> ukontrollert cellevekst -> hematogen eller lymfatisk spredning -> kreft med ukjent utgangspunkt.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Risikofaktorer

Hva er potensielle risikofaktorer for CUP?

Potensielle risikofaktorer som støtter utviklingen av Origo incerta inkluderer:1–3

  • Diabetes mellitus
  • Røyking
  • Overvekt
  • Kreft i familien
Origo incertas risikofaktorer: diabetes mellitus, røyking, overvekt, kreft i familien.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Tilgjengelig på: www.gekid.de (sist besøkt i mars 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Kliniske egenskaper

Hva er de kliniske egenskapene til origo incerta?

Origo incerta presenterer et sammensatt sykdomsbilde. En mengde heterogene manifestasjoner kan nevnes, men ingen har blitt identifisert utelukkende for origo incerta.1–3

Vanlige kliniske symptomer assosiert med CUP: vedvarende smerte i spesifikke områder av kroppen, tarm- og blæredysfunksjon (f.eks. mage, bryst eller skjelett) hevelse i lymfeknuter (harde og smertefrie), synlige og følbare hevelser og klumper, svulst på huden, vedvarende hoste og kortpustethet, tarm- og blæredysfunksjon, uforklarlig tap av matlyst og vektnedgang, utmattelse, tilbakevendende feber og nattesvette, uvanlig blødning og utflod.

Hvordan kategoriseres origo incerta (CUP)?

CUP har forskjellige undergrupper, hvis identifikasjon kan antyde en spesifikk behandling. Basert på histologi, kan det skilles mellom 5 forskjellige undergrupper.4–6 

Origo incerta – kliniske egenskaper – 5 primære undergrupper:  29 % udifferensierte eller lavt differensierte adenokarsinomer, 5 % plate-epitelcellekarsinom, 5 % udifferensierte neoplasmer, 1 % karsinomer med nervroendokrin differensiering, 60 % høyt- og moderat-differensierte adenokarsinomer.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Tilgjengelig på: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (sist besøkt i mars 2019).
2. Mayo Clinic-karsinom med ukjent utgangspunkt. Tilgjengelig på: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (sist besøkt i mars 2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Tilgjengelig på: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (sist besøkt i mars 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Retningslinjer versjon 2.2019

Diagnose

Hvordan settes en CUP diagnose?

Heterogeniteten til origo incerta gjør det å stille en diagnose utfordrende. Selv om prognosen for CUP-pasienter generelt er dårlig, kan egnet diagnostikk hjelpe å identifisere pasienter som kan ha en gunstig prognose. Denne underkategorien av pasienter mottar terapi i henhold til det foreslåtte opprinelsesstedet for kreften.1

Origo incerta – diagnose: første diagnistikkopparbeiding: medisinsk historie og fysisk undersøkelse, blodprøver, immunhistokjemi, CT-skann av bryst/buk/bekken, endoskopi, biopsi, histologi -> initiell diagnoseutredning fullført – Ingen primærområder har blitt oppdaget og bekreftet -> annen diagnoseutredning: histologi, immunohistokjemi, billeddiagnostikk -> annen diagnoseutredning fullført – spesifikke underkategorier identifisert, inkludert de i den gunstige prognoseunderkategorien.

Hva anbefaler retningslinjer for CUP-diagnose?

European Society of Medical Oncology (ESMO) anbefaler følgende diagnostikkopparbeiding for mulige CUP-pasienter:1

Origo incerta – diagnostikk i alle pasienter: spesifikk historie (tidligere svulster og operasjoner, smerte, abnormaliteter, fjernede nevi, [tykktarms] adenom, røyking); grundig generell undersøkelse (hud, hals, bryst, prostata, rektum, testikler, lymfeknuter, øre, nese, hals og gynekologisk undersøkelse); komplett blodstatus, blodkjemi; CT av bryst, buk og bekken; mammografi hos kvinnelige pasienter; – Program i CUP-underkategorier; bryst-MR av kvinnelige pasienter; bestemmelse for α-fetoprotein, HCG, CgA, PSA hos m¬annlige pasienter; endoskopi/ultralyd; CT/(FDG-)PET; oktreoskan (somatostatinreseptor scintifotografi) og CgA; – målgrupper: kvinner med aksillære lymfeknutemetastaser; menn med NUT-karsinom, adenokarsinomtatøse beinmetastaser; avhengig av tegn, symptomer og laboratorieresultater; pasienter med plateepitelcellekarsinom i livmorhalsen; pasienter med nevroendokrine svulster; CgA: kromogranin A; CT: computertomografi; ENT: øre, nese hals; FDG: fluordeoksyglukose; HCG: humant chorion-gonadotropin; MR: magnetresonanstomografi; NUT: nuklært protein i testikler; PET: positronemisjonstomografi; PSA: prostataspesifikt antigen.

Hvilken rolle spiller molekylær tumorprofilering i CUP?

Molekylære tumorprofileringsteknikker, som omfattende genomprofilering (CGP), gjør det mulig å identifisere klinisk relevante endringer i CUP. Basert på dypsekvenseringsteknologi (NGS), oppdager CGP både kjente og nye varianter på tvers av de fire hovedklassene av genomisk endring i en stor undergruppe av kreft-relaterte gener, og identifiserer genomisk signatur, dvs. svulstmutasjonsbyrde (TMB) og mikrosatellittinstabilitet (MSI).2–7

Omfattende genomprofilering  – gjort med avansert dypsekvensering (NGS) identifiserer klinisk relevante genomiske endringer i en prøve; datasamling og analyse tillater å oversette NGS-informasjon til anvendbar kunnskap; – vitenskapelig/klinisk ekspertgjennomgang hjelper kliniske avgjørelser; en kvalitetssikret rapport tar sikte på å hjelpe leger med å identifisere målrettede eller immunterapeutiske behandlingsalternativer.

Klinisk eksempel for CUP

En 53 år gammel kvinnelig pasient er kortpustet og har en subkutan masse på størrelse med en golfball i høyre biceps med erytema i den overliggende huden. PET og CT viser flere metabolsk aktive masser i begge lunger.

I stedet for å utsette pasienten for risikofylt lungebiopsi, ble det bestemt å utføre biopsi av hudlesjonene på armen samt CGP. I stedet for lungekreft, som var mistenkt, identifiserte CGP en EML4-ALK genfusjon.8

Origo incerta – klinisk praksiseksempel for CUP – pasient profil: kvinne, 53 år gammel; aldri røykt; viser forverret utmattelse og alvorlig anstrengende dyspné; – diagnostisk opparbeidelse – fysisk undersøkelse: 3 cm hard, subkutan, proksimal høyre øvre ekstremitetsmasse med erytemisk misfarging av den overliggende huden og lesjonene i bukknutetapp og høyre overarm; PET og CT-bilde: flere metabolsk aktive masser i høyre og venstre lunge; MR av hjernen: 3 cm transkraniell lesjon i det venstre pannebeinet (1,8 cm tykk); – genomisk profilering av biopsi identifiserte en EML4-ALK-fusjonsendring; EML4 (eksoner 1–6); ALK (eksoner 20–29); CT: computertomografi; MR: magnetresonanstomografi; PET: positronemisjonstomografi.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019 Tilgjengelig på: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (sist besøkt i mars 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognose

Hva er prognosen for CUP-pasienter?

Kun 15–20 % av pasienter med CUP har en gunstig prognose basert på deres kliniskpatologiske klassifikasjon. Disse pasientene har svulster som er sensitiv for cellegift og er potensielt kurerbare, og kan oppnå sykdomskontroll på lang sikt med en multidisiplinær tilnærming.1

De fleste CUP-pasienter (80–85 %) har en dårlig prognose, som betyr at behandlingsresponsen er dårlig og den generelle overlevelsen mediant er lavere enn ett år.1

Prognose for CUP-pasienter: 15–20 % gunstige prognosetilfeller – pasienter med cellegiftsensitive og potensielle kurerbare svulster som kan oppleve langsiktig sykdomskontroll -> behandlet lignende som pasienter med tilsvarende primærsvulster som har metastasert; – 80–85 % dårlige prognosetilfeller – pasienter hvis sykdom har beskjeden sensitivitet til behandling og har en overlevelsesmedian på < 1 år -> palliativ cellegiftterapi.

Overlevelsessjanse for CUP-pasienter i underkategori med dårlig prognose

Sannsynlighet for overlevelse for pasienter med dårlig prognose er lave:2

  • 1 år: 38 %
  • 5 år: 10 %
  • 10 år: 8 %
Origo incerta – Minnie Pearl Cancer Research Network: CUP-pasienter behandlet i fase II studien; N = 396; overlevelsesmedian på 9,1 måneder; 1 år:  38 %; 5 år: 10 %; 10 år: 8 %

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Behandling

Hvordan er origo incerta ivaretatt klinisk?

Behandling burde tilpasses hver enkelt pasient i henhold til kliniskpatologiske egenskaper og den påfølgende prognoseklassifikasjonen. De 15–20 % av CUP-pasienter med gunstig prognose burde behandles lignende med pasienter med metastase fra tilsvarende kjente primærsvulster. Pasienter med ugunstig risikoprofil har en dårlig prognose til tross for behandling med ulike cellegiftkombinasjoner i kliniske forsøk.1

Figuren viser et forslag for behandling av pasienter med CUP, herunder tildeling i definerte underkategorier, utelukkelse av ikke-CUP-svulster og bruk av prognoseparametere:1

Pasienter med CUP – behandling: sterk mistanke om primærsvulst (IHC, molekylær testing) med potensiell spesifikk behandling: beinmetastase fra prostatakreft; bryst, eggstokker, lunge, nyre, kolorektal; -> utelukkelse av ikke-CUP svulster: ikke-epitelial svulst; ekstragonadal germinalcellesvulst;behandling etter opprinnelsessted– CUP med gunstig risikoprofil: kvinner med peritoneal karsinose (ACUP); menn med ACUP med aksilliær lymfeknuteinvolvering; plateepitelcellekarsinom med lymfeknuteinvolvering i halsen; nevroendokrin CUP; CUP med manifestasjon i ett organ; udifferensiert NUT-karsinom; kolorektal-lignende CUP (IHC/molekulær profil); prostatakreft-lignende CUP; ACUP adenokarsinom med ukjent utgangspunkt; ECOG:   Eastern Cooperative Oncology Group; ICH: immunhistokjemi; LDH: laktatdehydrogenase; NUT: nuklært protein i testikler; OS: generell overlevelse; PS: ytelsesstatus. Modifisert fra Fizazi, K., et al.

Nyere behandlingsalternativ for CUP-pasienter

I senere år har platinum-basert cellegift blitt supplert med to ytterligere alternativer som vist på bildet til høyre.2–9

Nyere behandlingsalternativ for CUP-pasienter – alternativ 1: behandling basert på å potensielt identifisere opprinnelsesvevet; genuttrykk og epigenetisk profilering kan bli brukt til å potensielt identifisere opprinnelsesvevet; svulst type-spesifikk terapi kan forbedre generell overlevelse; – alternativ 2: behandling basert på genomiske endringer uavhengig av opprinnelsesvevet; genomisk profilering kan identifisere relevante genomiske endringer og foreslå nye behandlingsalternativer for pasienter med CUP; flesteparten av CUP-prøver har ihvertfall én genomisk endring som potensielt er målrettbar.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.