cup-syndrome-pl

Wprowadzenie

Definicja CUP

Zespół CUP (ang. cancer of unknown primary) definiowany jest jako histopatologicznie i klinicznie potwierdzony nowotwór, w przypadku którego w momencie rozpoznania można znaleźć tylko przerzuty, bez możliwości wykrycia a guza pierwotnego.¹

Zespół CUP (ang. cancer of unknown primary) definiuje się jako histopatologicznie i klinicznie potwierdzony nowotwór, w przypadku którego w momencie rozpoznania można znaleźć tylko przerzuty, a guz pierwotny jest niewykrywalny. – Przerzuty do wątroby – przerzuty do płuc – guz o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym.

Jak często występuje CUP?

Zespół CUP stanowi około 3–5% wszystkich przypadków nowotworów.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Patogeneza

Jak powstaje zespół CUP?

Istnieją różne hipotezy dotyczące etiologii i patogenezy CUP. Jedną z nich jest „teoria komórki macierzystej”.^1–3 W wyniku nierównomiernego podziału przednowotworowo i nowotworowo zmienionych komórek macierzystych mogą powstawać komórki potomne, które nie wzrastają miejscowo, ale są zdolne do dawania przerzutów. Natrafiając na sprzyjające mikrośrodowisko komórki te dzielą się i tak powstają przerzuty a w tkance, z której się wywodzą, nie rozwinie się guz.⁴ Hipoteza ta poparta jest profilem genomowym ognisk przerzutowych, która dokumentuje klonalną ewolucję w przypadku różnych nowotworów (np. raka płuca).⁵

„Teoria komórki macierzystej”: zdrowa komórka macierzysta -> prawidłowe DNA -> zmienione DNA -> przednowotworowa/nowotworowa komórka macierzysta -> niekontrolowany wzrost komórki -> rozprzestrzenienie się przez naczynia krwionośne lub naczynia limfatyczne -> nowotwór o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Czynniki ryzyka

Jakie są potencjalne czynniki ryzyka CUP?

Do potencjalnych czynników ryzyka sprzyjających rozwojowi zespołu CUP należą:^1-3

Cukrzyca
Palenie tytoniu
Otyłość
Dodatni wywiad rodzinny w kierunku nowotworu

Czynniki ryzyka zespołu CUP: cukrzyca, palenie tytoniu, otyłość, dodatni wywiad rodzinny w kierunku nowotworu.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Dostępne pod adresem: www.gekid.de (data ostatniej wizyty na stronie marzec 2019 r.).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Cechy kliniczne

Jakie są cechy kliniczne CUP?

Zespół CUP charakteryzuje się złożonym obrazem chorobowym. Można wyróżnić szereg niejednorodnych objawów, jednak żaden z nich nie został zidentyfikowany jako specyficzny wyłącznie dla zespołu CUP.^1–3

Częste objawy kliniczne związane z CUP: utrzymujący się ból w konkretnych obszarach ciała (np. brzuch, klatka piersiowa lub kości), zaburzenia czynności jelit i pęcherza moczowego, obrzęk węzłów chłonnych (twarde i niebolesne), widoczne i wyczuwalne obrzęki i grudki, guzy skóry, utrzymujący się kaszel i duszność, niewyjaśniona utrata łaknienia i utrata masy ciała, zmęczenie, nawracająca gorączka i nocne pocenie się, nietypowe krwawienie i wydzielina.

Jak klasyfikuje się zespół CUP?

Istnieją różne podgrupy CUP, których identyfikacja może wskazać na wdrożenie konkretnego leczenia. Biorąc pod uwagę cechy histologiczne, istnieje 5 różnych podgrup.^4–6

Zespół CUP – cechy kliniczne – 5 głównych podgrup: 29% niezróżnicowane lub słabo zróżnicowane gruczolakoraki, 5% raki płaskonabłonkowe, 5% nowotwory niezróżnicowane, 1% raki z różnicowaniem neuroendokrynnym, 60% dobrze i średnio zróżnicowane gruczolakoraki.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Dostępne pod adresem: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (data ostatniego dostępu marzec 2019 r.).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Dostępne pod adresem: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (data ostatniego dostępu marzec 2019 r.).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Dostępne pod adresem: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (data ostatniego dostępu marzec 2019 r.).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Rozpoznanie

Jak rozpoznaje się CUP?

Niejednorodność zespołu CUP sprawia, że rozpoznanie go nie jest łatwe. Mimo że rokowanie u pacjentów z CUP jest na ogół niekorzystne, odpowiednia diagnostyka może pomóc zidentyfikować pacjentów, którzy mają korzystne rokowanie. Ta podgrupa pacjentów powinna otrzymać terapię zgodnie z sugerowanym pierwotnym umiejscowieniem guza.¹

Zespół CUP – rozpoznanie: wstępna diagnostyka: wywiad lekarski i badanie przedmiotowe, badania krwi, badanie immunohistochemiczne, badanie TK klatki piersiowej/ jamy brzusznej/ miednicy, badanie endoskopowe, biopsja, badanie histopatologiczne -> zakończenie wstępnej diagnostyki – nie rozpoznano ani nie potwierdzono umiejscowienia pierwotnego -> powtórna diagnostyka: badanie histopatologiczne, badanie immunohistochemiczne, badania obrazowe -> zakończenie powtórnej diagnostyki – zidentyfikowano konkretne podgrupy pacjentów, w tym podgrupy, w których rokowanie jest korzystne.

Co zalecają wytyczne w odniesieniu do rozpoznania CUP?

Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ang. European Society for Medical Oncology, ESMO) zaleca u pacjentów, u których istnieje podejrzenie CUP, przeprowadzenie następującej diagnostyki:¹

Zespół CUP – podstawowy program diagnostyczny u wszystkich pacjentów: ukierunkowany wywiad (guzy i zabiegi chirurgiczne w wywiadzie, ból, zaburzenia, usunięte znamię, gruczolaki [jelita grubego], palenie tytoniu); szczegółowe badanie ogólne (skóra, gardło, piersi, prostata, odbytnica, jądra, węzły chłonne, badanie otorynolaryngologiczne i ginekologiczne); pełna morfologia krwi, badanie biochemiczne krwi; TK jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej; mammografia u kobiet; – program w podgrupie pacjentów z CUP: badanie MRI piersi; oznaczenie stężenia α-fetoproteiny, HCG, CgA, PSA u mężczyzn; badanie endoskopowe/USG; TK/(FDG-)PET; octreoscan (scyntygrafia receptorów somatostatynowych) i CgA; – grupy docelowe: kobiety z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych; mężczyźni z nowotworem NUT, przerzutami gruczolakoraka do kości; w zależności od objawów przedmiotowych, podmiotowych i wyników badań laboratoryjnych; pacjentki z rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy; pacjenci z guzami neuroendokrynnymi; CgA: chromogranina A; TK: tomografia komputerowa; FDG: fluorodeoksyglukoza (ang. fluorodeoxyglucose); HCG: ludzka gonadotropina kosmówkowa (ang. human chorionic gonadotropin); MRI: obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging); NUT: białko jądrowe w jądrach (ang. nuclear protein in testis); PET: pozytonowa tomografia emisyjna (ang. positron emission tomography); PSA: swoisty antygen sterczowy (ang. prostate specific antigen).

Jaka rolę odgrywa profilowanie molekularne guza u pacjentów z CUP?

Techniki profilowania molekularnego guza, takie jak kompleksowe profilowanie genomowe (ang. comprehensive genomic profiling, CGP) umożliwiają zidentyfikowanie klinicznie istotnych zmian genomowych u pacjentów z CUP. Na podstawie technologii sekwencjonowania nowej generacji (ang. next-generation sequencing, NGS) podczas CGP rozpoznawane są zarówno znane, jak i nowe warianty w czterech głównych klasach zmian genomowych w dużej podgrupie genów związanych z powstaiem nowotworów oraz identyfikowane są podpisy genomowe, tj. gęstość mutacji (ang. tumour mutational burden, TMB) i niestabilność mikrosatelitarna (ang. microsatellite instability, MSI).^2–7

Kompleksowe profilowanie genomowe – dzięki sekwencjonowaniu nowej generacji opartemu na technice hybrid capture (ang. next-generation sequencing, NGS) można zidentyfikować klinicznie istotne zmiany genomowe w próbce guza; – agregacja i analiza danych umożliwia przełożenie informacji uzyskanych podczas NGS na wiedzę, która umożliwi podjęcie odpowiednich decyzji terapeutycznych; – weryfikacja informacji uzyskanych w wyniku NGS przez eksertów, naukowców i klinicystów dodatkowo wspiera podejmowanie decyzji klinicznych; – szczególowy raport, podlegający kontroli jakości ma na celu pomóc lekarzom w doborze terapii celowanych lub immunoterapii dla chorego.

Przykład CUP z praktyki klinicznej

53-letnia kobieta zgłosiła się z dusznością i podskórnym guzem wielkości piłki do golfa w prawym mięśniu dwugłowym i rumieniem na otaczającej go skórze. Badanie PET i TK wykazały liczne aktywne metabolicznie zmiany w obydwu płucach.

Aby nie narażać pacjentki na biopsji płuca, postanowiono wykonać biopsję zmiany na skórze na ramieniu i wykonać CGP. Zamiast podejrzewanego raka płuca, podczas CGP wykryto zmianę w postaci fuzji EML4-ALK.⁸

Zespół CUP – przykład CUP z praktyki klinicznej – profil pacjenta: kobieta, 53 lata; nigdy nie paliła; zgłosiła się z nasilającym się zmęczeniem i ciężką dusznością wysiłkową; – diagnostyka – badanie przedmiotowe: twardy, podskórny guz wielkości 3 cm na ramieniu kończyny górnej prawej z rumieniowatym przebarwieniem na otaczającej go skórze, zmienione wężły chłonne trzewnych i na kończynie górnej prawej; obrazowanie PET i TK: liczne, aktywne metabolicznie zmiany w prawym i lewym płucu; MRI mózgu: zmiana przezczaszkowa średnicy 3 cm w kości czołowej lewej (grubość 1,8 cm); – profilowanie genomowego tkanki pobranej podczas biopsji wykryto zmianę w postaci fuzji EML4-ALK; EML4 (eksony 1–6); ALK (eksony 20–29); TK: tomografia komputerowa; MRI: obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging); PET: pozytonowa tomografia emisyjna (ang. positron emission tomography).

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Dostępne pod adresem: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (data ostatniej wizyty na stronie marzec 2019 r.).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Rokowanie

Jakie rokowanie mają pacjenci z CUP?

Jedynie 15–20% pacjentów z CUP ma korzystne rokowanie określone na podstawie klasyfikacji klinicznej i patomorfologicznej. U tych pacjentów występują wrażliwe na chemoterapię i potencjalnie wyleczalne guzy i przy zastosowaniu podejścia wielodyscyplinarnego można u nich osiągnąć długotrwałą kontrolę choroby.¹

Większość pacjentów z CUP (80–85%) ma niekorzystne rokowanie, co oznacza, że odpowiedź na leczenie jest słaba, a mediana przeżycia całkowitego wynosi na ogół mniej niż rok.¹

Rokowanie u pacjentów z CUP: 15–20% przypadków z korzystnym rokowaniem – pacjenci z wrażliwymi na chemoterapię i potencjalnie wyleczalnymi guzami, u których można uzyskać długotrwałą kontrolę choroby –> leczeni podobnie jak w przypadku pacjentów z odpowiadającym im guzem pierwotnym z przerzutami; – 80–85% przypadków z niekorzystnym rokowaniem – pacjenci, u których choroba wykazuje umiarkowaną wrażliwość na terapię i mediana przeżycia całkowitego wynosi < 1 rok -> chemioterapia paliatywna.

Odsetek przeżycia u pacjentów z CUP z podgrupy niekorzystnego rokowania

Odsetek przeżycia pacjentów z CUP z niekorzystnym rokowaniem jest niewielki:²

1 rok: 38%
5 lat: 10%
10 lat: 8%

Zespół CUP – Minnie Pearl Cancer Research Network: Pacjenci z CUP leczeni w badaniach fazy II; N = 396; mediana przeżycia 9,1 miesiąca; 1 rok: 38%; 5 lat: 10%; 10 lat: 8%

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Leczenie

Jakie jest postępowanie kliniczne w przypadku CUP?

Leczenie powinno być dopasowane do indywidualnego pacjenta zgodnie z charakterystyką kliniczną i patomorfologiczną, a następnie klasyfikacją według rokowania. 15–20% pacjentów z CUP z korzystnym rokowaniem powinno być leczonych podobnie jak pacjenci z przerzutami z odpowiadających CUP rozpoznanych guzów pierwotnych. Pacjenci z niekorzystnym profilem ryzyka mają aktualnie niekorzystne rokowanie mimo leczenia za pomocą różnych schematów chemioterapii w badaniach klinicznych.¹

Rycina przedstawia propozycję postępowania klinicznego u pacjentów z CUP, w tym przypisanie do zdefiniowanych podgrup, wykluczenie nowotworów innych niż CUP i zastosowanie parametrów prognostycznych:¹

Pacjent z CUP – leczenie: silne podejrzenie pierwotnego guza (IHC, badania molekularne) z potencjalnym specyficznym leczeniem: przerzuty raka prostaty do kości; piersi, jajniki, płuca, nerki, jelito grube i odbytnica; –> wykluczenie nowotworów innych niż CUP: guz wywodzący się z tkanki innej niż nabłonkowa; pozagonadalne guzy z komórek zarodkowych; – leczenie specyficzne dla umiejscowienia – CUP z korzystnym profilem ryzyka: kobiety z karcynomatozą otrzewnej (ACUP); mężczyźni z ACUP z zajęciem węzłów chłonnych pachowych; rak płaskonabłonkowy z zajęciem węzłów chłonnych szyjnych; neuroendokrynny CUP; CUP z objawami w pojedynczym narządzie; niezróżnicowany nowotwór NUT; CUP podobny do raka jelita grubego i odbytnicy (IHC/profil molekularny); CUP podobny do raka prostaty; ACUP: gruczolakorak o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym (ang. adenocarcinoma of unknown primary); ECOG: Wschodnia Grupa Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group); IHC: badanie immunohistochemiczne (ang. immunohistochemistry); LDH: dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase); NUT: białko jądrowe w jądrach (ang. nuclear protein in testis); OS: przeżycie całkowite (ang. overall survival); PS: stopień sprawności (ang. performance status). Zmodyfikowano na podstawie Fizazi, K., et al.

Rozwój opcji leczenia dla pacjentów z CUP

W ostatnich latach chemioterapia bazująca na platynie została uzupełniona o dwie dodatkowe opcje, jak pokazano na rycinie po prawej stronie.^2–9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.