Badanie CUPISCO – opcje dla innowacyjnych nowych badań klinicznych, w których bada się, jak poprawić wyniki u pacjentów z zespołem CUP.

Badanie CUPISCO

Niniejsza część stanowi wprowadzenie do badania CUPISCO. To badanie kliniczne ma na celu określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii celowanych i immunoterapii nowotworowych u pacjentów z podtypem zespołu CUP. Wybór terapii jest oparty na wynikach kompleksowego profilowania genomowego.

Badanie Cupisco

Tytuł badania

Badanie fazy II CUPISCO (NCT03498521) porównuje skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii celowanej lub immunoterapii prowadzonej w oparciu o kompleksowe profilowanie genomowe (ang. comprehensive genomic profiling, CGP) ze standardową chemioterapią bazującą na platynie u pacjentów z CUP z niekorzystnym rokowaniem, którzy otrzymali 3 cykle terapii indukcyjnej dubletem platyny.

CUPISCO – uczyń nieznane znanym.

Identyfikator Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Dostępne na stronie internetowej clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Podstawowe informacje

Przyjmuje się, że u około 85% przypadków CUP występuje klinicznie istotna zmiana genomowa i może ona odpowiadać na terapię ukierunkowaną molekularnie.1 Badanie II fazy CUPISCO ocenia skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii ukierunkowanej molekularnie opartej na CGP u pacjentów z CUP z niekorzystnym rokowaniem.2

Jaki jest odsetek przeżycia pacjentów z CUP z niekorzystnym rokowaniem?

Odsetek przeżycia pacjentów z CUP z niekorzystnym rokowaniem jest niewielki:3

  • 1 rok: 38%
  • 5 lat: 10%
  • 10 lat: 8%
Odsetek przeżycia pacjentów z CUP z niekorzystnym rokowaniem: Minnie Pearl Cancer Research Network – pacjenci z CUP leczeni w badaniach fazy II Przeżycie (%) (N = 396); 1 rok 38%; 5 lat 10%; 10 lat: 8%

Jaka jest możliwość zidentyfikowanie zmian w genomie u pacjentów z CUP?

Większość próbek CUP wykazuje zmiany genomowe. Na przykład, jak opisano w publikacji autorstwa Ross JS et al., próbki pobrane od 200 pacjentów z CUP przeanalizowano za pomocą CGP (test Foundation Medicine wykonany z tkanki pobranej podczas biopsji) w celu ustalenia, czy możliwe jest zidentyfikowanie zmian genomowych, które mogłyby służyć jako punkt wyjściowy do terapii celowanej.1 Spośród 200 pacjentów z CUP 96% wykazywało co najmniej jedną zmianę genomową, przy czym w 85% tych przypadków (169 spośród 200 pacjentów) zidentyfikowano jedną lub więcej klinicznie istotną zmianę genomową.

Jaka jest możliwość zidentyfikowania zmian genomowych u pacjentów z CUP? 96% z 200 pacjentów z CUP, u których przeprowadzono profilowanie, wykazało co najmniej jedną zmianę genomową – w 85% tych przypadków zidentyfikowano ≥ 1 klinicznie istotną zmianę genomową (169 spośród 200 pacjentów).

Jakie są obopólne korzyści dla CGP i pacjentów z CUP?

CUP może być potencjalną chorobą modelową pozwalającą wykazać użyteczność kliniczną CGP u pacjentów z wszystkimi rodzajami nowotworów, niezależnie od miejsca, z którego się wywodzą. Jednocześnie dzięki CGP można ukierunkować nowe opcje leczenia u pacjentów z CUP.

CUP wiąże się z dużą niezaspokojoną potrzebą medyczną, którą można byłoby rozwiązać za pomocą profilowania genomowego; CUP jest potencjalnym modelem do zbadania użyteczności klinicznej profilowania genomowego niezależnych od typu histologicznego; CUPISCO to nowe badanie kliniczne mające na celu wykazanie korzyści związanych ze stosowaniem profilowania genomowego do zdefiniowania grup leczenia i wskazania terapii ukierunkowanych molekularnie w porównaniu z chemioterapią u pacjentów z CUP.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Identyfikator Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Dostępne pod adresem: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Uzasadnienie przeprowadzenia badania u pacjentów z CUP

Jakie jest uzasadnienie przeprowadzenia badania CUPISCO?

CGP może zaoferować pacjentom z CUP z niekorzystnym rokowaniem nowe opcje leczenia, ponieważ umożliwia identyfikację potencjalnie istotnych klinicznie zmian u pacjentów z CUP.1–6 Głównym celem badania jest ustalenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii ukierunkowanych molekularnie opartych na CGP w porównaniu ze standardowym schematem chemioterapii.7

Uzasadnienie przeprowadzenia badania u pacjentów z CUP – kontekst: za pomocą kompleksowego profilowania genomowego można zidentyfikować klinicznie istotne zmiany genomowe i można wskazać nowe opcje leczenia u pacjentów z CUP. – Potrzeba: potrzebne są nowe badania kliniczne w celu ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii ukierunkowanych molekularnie w porównaniu ze standardową chemioterapią w dużej kohorcie pacjentów z CUP.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Identyfikator Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Dostępne na stronie internetowej clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Schemat badania CUPISCO

Do badania CUPISCO zostanie włączonych łącznie 790 pacjentów. Planowana długość trwania badania wyniesie około 48 miesięcy.1

Profile genomowe nowotworu u pacjentów z CUP zostaną określone na podstawie próbek tkanek i krwi odpowiednio za pomocą testu tkanki pobranej w czasie biopsji Foundation Medicine i testu z biopsji płynnej – oba testy firmy Foundation Medicine.2

Po 3 cyklach terapii indukcyjnej dubletem platyny (karboplatyna/paklitaksel, cisplatyna/gemcytabina lub karboplatyna/gemcytabina) pacjenci, u których zaobserwowano odpowiedź na leczenie, zostaną zrandomizowani:1

  • Grupa eksperymentalna: terapia celowana dopasowana do profilu molekularnego nowotworu
  • Grupa standardowa: kontynuacja chemioterapii systemowej

Pacjenci, u których nie zaobserwowano odpowiedzi na leczenie, zostaną przydzieleni bezpośrednio do grupy otrzymującej terapię ukierunkowaną molekularnie (na podstawie ich profilu genomowego).

 

Jaki jest schemat badania CUPISCO i jakie są punkty końcowe badania?

Punktami końcowymi badania są:

  • Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival, PFS)
  • Drugorzędowe punkty końcowe:
    • Przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS)
    • Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR)
    • Czas trwania korzyści klinicznej (ang. duration of clinical benefit, DCB)
    • Zdarzenia niepożądane (ang. adverse events, AEs)1

1. Identyfikator Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Dostępne pod adresem: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Dostępne pod adresem: www.foundationmedicine.com (data ostatniej aktualizacji na stronie marzec 2019 r.).

Kluczowe kryteria badania CUPISCO

Jakie są kryteria włączenia?

Po prawej stronie zaprezentowano kluczowe kryteria włączenia do badania CUPISCO.

Kluczowe kryteria badania CUPISCO – włączenie: wiek > 18 lat; brak uprzedniego stosowania jakiejkolwiek terapii; kwalifikujący się do chemioterapii dubletem platyny; stopień sprawności w skali ECOG 0 lub 1; CUP niewielkiego ryzyka, w przypadku którego nie można określić prawdopodobnego rodzaju tkanki, z której się wywodzi; wystarczająca próbka tkanki guza w celu: ustalenia rozpoznania CUP w lokalnym laboratorium ośrodka badawczego i kompleksowego profilowania genomowego w centralnym referencyjnym laboratorium za pomocą testu firmy Foundation Medicine (jeśli możliwe); gruczolakorak, niezróżnicowany gruczolakorak, rak niezróżnicowany; potwierdzenie zgodności z rozpoznaniem CUP przez centralne laboratorium patomorfologiczne; potwierdzony w badaniu histopatologicznym przerzutowy lub zaawansowany nieresekcyjny CUP; co najmniej jedna możliwa do zmierzenia zmiana (RECIST v1.1); ECOG: Wschodnia Grupa Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group); RECIST: kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. response evaluation criteria in solid tumours).

Z jakich powodów pacjent może zostać wykluczony z badania?

Po prawej stronie zaprezentowano kluczowe kryteria wykluczenia z badania CUPISCO.

Kluczowe kryteria badania CUPISCO – wykluczenie: nowotwór CUP nienabłonkowy, nowotwory płaskonabłonkowe; profil immunohistochemiczny wskazujący na jednoznaczne podejrzenie kliniczne nowotworu pierwotnego i określone leczenie; nowotwór złośliwy inny niż CUP w ciągu 5 lat przed skriningiem, za wyjątkiem nowotworu złośliwego o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. wskaźnik 5-letniego całkowitego przeżycia wynoszący 90%); grupy pacjentów z korzystnym rokowaniem; w ciągu 4 tygodni od otrzymania pierwszej dawki badanego leczenia: duży zabieg chirurgiczny, radioterapia, przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przerzuty do rdzenia kręgowego; przerzuty do opony miękkiej i pajęczynówki mózgu i rdzenia kręgowego.

Identyfikator Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Dostępne pod adresem: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Centralny proces weryfikacji kwalifikacji

W jaki sposób podejmowana jest decyzja o kwalifikacji do badania?

Centralny proces weryfikacji kwalifikacji umożliwia włączenie pacjentów do badania CUPISCO zgodnie z wytycznymi ESMO.1

Badanie CUPISCO – centralny proces weryfikacji kwalifikacji – rozpoznanie CUP przez lokalny ośrodek: podczas okresu przedskriningowego ośrodek będzie musiał potwierdzić rozpoznanie CUP na podstawie zmian patomorfologicznych, jak również z klinicznego punktu widzenia na podstawie: algorytmu wytycznych ESMO z 2015 r.; kryteriów kwalifikacji zgodnych z protokołem; wprowadzenie danych: ośrodki wprowadzą wszystkie dane dotyczące kwalifikacji do eCRF; weryfikacja ERT: Weryfikacja kryteriów CUP na podstawie: algorytmu wytycznych ESMO z 2015 r.; kryteriów kwalifikacji zgodnych z protokołem; przetwarzanie decyzji: Monitorzy medyczni sponsora wprowadzą do systemu IxRS: wynik dotyczący rozpoznania CUP ORAZ decyzję o kwalifikacji. – eCRF: elektroniczna karta obserwacji klinicznej (ang. electronic case report form); ERT: zespół weryfikujący kwalifikację pacjenta do badania (ang. eligibility review team); ESMO: Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ang. European Society for Medical Oncology); IxRS: interaktywny system odpowiedzi głosowych i internetowych (ang. interactive voice/web response system).

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

Raport Kompleksowego Profilowania Genomowego Foundation Medicine

Co zawiera raport CGP firmy Foundation Medicine?

Wyniki CGP zostaną przedstawione w postaci zrozumiałego, szczegółowego raportu, który dostarcza informacji m.in. na temat gęstości mutacji, niestabilności mikrosatelitarnej i zmian genomowych. Podane są również opcje leczenia oparte na zatwierdzonych terapiach lub badaniach klinicznych.

Raport firmy Foundation Medicine

Przykładowy raport stosowany w badaniu CUPISCO.

Konsylium diagnostyki molekularnej

Jaką rolę pełni konsylium diagnostyki molekularnej (ang. molecular tumour board, MTB)?

Konsylium diagnostyki molekularnej składa się z ekspertów, onkologów i patomorfologów zajmujących się diagnostyką i leczeniem CUP. Ma na celu udzielenie badaczowi na podstawie wyników CGP niezależnych wskazówek dotyczących wyboru terapii ukierunkowanej molekularnie.

BADANIE CUPISCO – KONSYLIUM DIAGNOSTYKI MOLEKULARNEJ – wskazówki dotyczące interpretacji raportu dotyczącego CGP i zalecanych opcji leczenia; – konsultanci onkolodzy; konsultanci patomorfolodzy; badacz i opcjonalnie lokalny patomorfolog – w każdym spotkaniu MTB wraz z badaczem będzie brać udział co najmniej jeden konsultant onkolog i jeden konsultant patomorfolog – CGP: kompleksowe profilowanie genomowe (ang. comprehensive genomic profiling); MTB: konsylium diagnostyki molekularnej (ang. molecular tumour board).

Dane firmy Roche w aktach, karta konsylium diagnostyki molekularnej MX39795 v9.

Ośrodki badawcze uczestniczące w badaniu CUPISCO

Jaki jest zasięg badania CUPISCO?

CUPISCO to badanie o zasięgu globalnym, w którym planuje się, że weźmie udział 124 ośrodki w 32 krajach.

Ośrodki badawcze uczestniczące w badaniu CUPISCO: Finlandia, Norwegia, Dania, Holandia, Wielka Brytania, Irlandia, Hiszpania, Portugalia, Brazylia, Peru, Meksyk, Włochy, Grecja, Bułgaria, Korea, Australia, Estonia, Łotwa, Polska, Czechy, Niemcy, Austria, Szwajcaria, Węgry, Rumunia, Francja, Chorwacja, Tajlandia, Turcja, Kazachstan, Kolumbia, Izrael.