Perfil genômico abrangente (CGP) e seu potencial no CUP

Introdução

Qual é a abordagem do perfil genômico abrangente?

O perfil genômico abrangente (CGP) pode ser realizado em todos os tipos de câncer para converter dados genômicos em informações clinicamente relevantes. O perfil genômico abrangente poderia ajudar a informar as opções de tratamento guiadas molecularmente no CUP.^1-4

Perfil genômico abrangente - o sequenciamento de nova geração (NGS) baseado em captura híbrida identifica alterações genômicas clinicamente relevantes em uma amostra; - a agregação e análise de dados permitem a tradução de informações de NGS em conhecimento acionável; - a revisão de especialistas científicos/clínicos ajuda ainda mais na tomada de decisões clínicas; - um relatório estruturado e com controle de qualidade visa a ajudar os médicos a identificar opções de tratamento direcionadas ou de imunoterapia.

O que o perfil genômico abrangente detecta?

O perfil genômico abrangente utiliza a tecnologia de sequenciamento de nova geração (NGS) para detectar variantes conhecidas e novas nas quatro principais classes de alterações genômicas em um grande subconjunto de genes relacionados ao câncer e identifica assinaturas genômicas, como carga mutacional tumoral (TMB) e instabilidade de microssatélites (MSI).^4–9

Perfil genômico abrangente – DNA do tumor -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

Que tipos de alterações o perfil genômico abrangente pode identificar?

Como exemplo, todos os serviços da Foundation Medicine detectam as quatro principais classes de alterações genômicas em um único teste. O FoundationOne®CDx também relata TMB e MSI, e o FoundationOne®Liquid relata MSI.^3-5,10

Perfil genômico abrangente – substituições de base – inserções e deleções – alterações do número de cópias – rearranjos – assinaturas genômicas.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Disponível em: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (último acesso em março de 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Disponível em: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (último acesso em janeiro de 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Perfil genômico abrangente vs perfil de expressão gênica

Como o perfil genômico abrangente e o perfil de expressão gênica se comparam?

Como mencionado, o perfil genômico abrangente identifica alterações subjacentes no DNA do tumor, enquanto o perfil de expressão gênica analisa os padrões de expressão gênica com base no mRNA. Os padrões de expressão gênica podem ser reconhecidos na maioria das metástases, onde os padrões podem refletir seu tecido de origem.^1-4

Perfil genômico abrangente – analisa alterações subjacentes no DNA do tumor – o DNA é compartilhado por todas as células, e uma alteração em um gene específico pode fornecer mais informações para o tratamento, independentemente do tecido de origem – o tecido de origem não determina o tratamento, pois as terapias são direcionadas a alterações específicas do DNA – o perfil genômico abrangente analisa a expressão gênica baseada no mRNA – a expressão do mRNA exibe padrões específicos de células e tecidos que são retidos nas células malignas – pode ser possível avaliar o tecido de origem das células malignas metastáticas e o tratamento subsequente administrado com base no local do tumor.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Um exemplo da utilidade do perfil genômico abrangente no câncer de pulmão

Perfil genômico abrangente exemplificado em câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP)

O perfil genômico abrangente, com testes de painel multigênico validados, identifica alterações genômicas possivelmente clinicamente relevantes no tecido tumoral.
As opções de tratamento podem ser adaptadas ao padrão de alteração do paciente.¹
Na vanguarda desse desenvolvimento está o CPNPC, para o qual as terapias direcionadas foram clinicamente validadas e comprovadas por melhorarem os resultados.^2–8

Acreditava-se que o CPNPC fosse uma doença. Agora sabemos que muitas alterações diferentes estão causando câncer de pulmão. Observando a variedade de tipos de CPNPC, percebemos que a variedade dos perfis genômicos revela diferentes entidades. Ao utilizar o perfil genômico abrangente, o CPNPC divulga uma variedade de pequenos subtipos moleculares.

Perfil genômico abrangente – terapia alvo A: EGFR – terapia alvo B: NTRK – terapia alvo C: ALK – terapia alvo D: BRAF – imunoterapia: TMB alta – tratamento padrão: nenhuma alteração encontrada.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Disponível em: www.foundationmedicine.com (último acesso em março de 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

O potencial do perfil genômico abrangente no câncer de sítio primário desconhecido (CUP)

Qual é o potencial do perfil genômico abrangente no câncer de sítio primário desconhecido (CUP)?

A maioria dos pacientes com CUP (80-85%) tem um perfil de risco desfavorável e atualmente apresenta um prognóstico ruim, apesar do tratamento com diferentes combinações de quimioterapia em ensaios clínicos. Nesse grupo específico, a taxa de resposta ao tratamento é baixa e a sobrevida global mediana geralmente é inferior a um ano. O perfil genômico abrangente demonstrou que quase todas as amostras de CUP apresentam alterações objetivas, abordando possivelmente as opções limitadas e o prognóstico ruim dos pacientes com CUP.^1,2

Alta diversidade de alterações genômicas observadas nas amostras de ACUP – o perfil genômico abrangente mostrou que quase todas as amostras de CUP apresentam alterações acionáveis – várias alterações genômicas identificadas.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Opções de terapia guiada molecularmente

Pacientes com CUP com prognóstico ruim recebem terapia padrão: regime duplo de quimioterapia à base de platina ou paclitaxel. Em vários estudos de fase II, usando combinações de platina/taxano ou paclitaxel, as taxas globais de resposta foram de aproximadamente 30% e as taxas de sobrevida mediana variaram de 7 a 11 meses.^1-3

O potencial do perfil genômico abrangente no CUP

Pacientes com CUP representam uma população heterogênea, apresentando uma variedade de alterações potencialmente passíveis de intervenção terapêutica. Uma publicação mostrou que 30% dos pacientes apresentavam alterações genômicas potencialmente acionáveis, identificadas por perfis moleculares de tumores.⁴

Conforme descrito em outra publicação, amostras de 200 casos de CUP foram analisadas com perfil genômico abrangente (ensaio de biópsia tecidual da Foundation Medicine) para determinar se é possível identificar alterações genômicas que podem servir de base para o tratamento direcionado no CUP.⁵
Dos 200 casos de CUP, 96% exibiram pelo menos um alteração genômica, com uma ou mais alterações genômicas clinicamente relevantes identificadas em 85% desses casos (169 de 200).⁵

O potencial do perfil genômico abrangente no CUP: 96% dos 200 casos de CUP analisados apresentavam pelo menos uma alteração genômica – 85% desses casos tiveram ≥ 1 alteração genômica clinicamente relevante identificada (169 de 200).

Análise do banco de dados FoundationCoreTM dos dados de pacientes com CUP

A análise dos dados de pacientes com CUP do banco de dados FoundationCoreTM (consistindo em dados da Foundation Medicine) também indicou que um ensaio clínico prospectivo com terapias guiadas molecularmente é clinicamente viável.⁶

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).