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Introdução

Qual é a definição de CUP?

O câncer de sítio primário desconhecido é definido como um câncer verificado histologicamente e clinicamente, para o qual apenas metástases podem ser encontradas no momento do diagnóstico, mas nenhum tumor primário é detectável.¹

Qual a frequência do câncer de sítio primário desconhecido (CUP)?

O câncer de sítio primário desconhecido é responsável por aproximadamente 3-5% de todos os casos de câncer.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Patogênese

Como o câncer de sítio primário desconhecido pode se desenvolver?

Existem várias hipóteses sobre etiologia e patogênese. Uma explicação experimental para o CUP é a “teoria das células-tronco” do câncer.^1-3 A divisão assíncrona das células-tronco transformadas pré-malignamente ou malignamente pode produzir células-filhas que não crescem localmente, mas são capazes de desenvolver metástases. Dado o microambiente favorável dessas metástases, elas podem se espalhar para outro local, embora nenhum tumor se desenvolva no tecido de origem.⁴
Essa hipótese é apoiada pela genômica do tumor, com a evolução clonal documentada em vários cânceres (por exemplo, câncer de pulmão).⁵

A “teoria das células-tronco” do câncer: célula-tronco saudável -> DNA normal -> DNA alterado -> célula-tronco pré-maligna/maligna -> crescimento descontrolado de células -> disseminação hematogênica ou linfática -> câncer de sítio primário desconhecido.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883-92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314-22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467-75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109-21.

Fatores de risco

Quais são os possíveis fatores de risco do CUP?

Os possíveis fatores de risco que apoiam o desenvolvimento do CUP incluem:^1-3

Diabetes mellitus
Tabagismo
Obesidade
Uma história familiar positiva de câncer

Fatores de risco do CUP: diabetes mellitus, tabagismo, obesidade, história familiar positiva de câncer.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747-57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Disponível em: www.gekid.de (último acesso em março de 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246-47.

Características clínicas

Quais são as características clínicas do câncer de sítio primário desconhecido?

O câncer de sítio primário desconhecido (CUP) apresenta um quadro complexo da doença.
É possível distinguir uma variedade de manifestações heterogêneas, mas nenhuma foi identificada como sendo exclusivamente específica ao CUP.^1-3

Sintomas clínicos comuns associados ao CUP: dor persistente em áreas específicas do corpo, disfunção intestinal e da bexiga (por ex., abdômen, tórax ou esqueleto), gânglios linfáticos inchados (duros e indolores), inchaços e nódulos visíveis e palpáveis, tumores de pele, tosse e falta de ar persistentes, disfunção intestinal e da bexiga, perda inexplicada de apetite e perda de peso, fadiga, febre recorrente e suores (sudorese) noturnos, sangramento e corrimento incomuns.

Como o câncer de sítio primário desconhecido é categorizado?

O CUP possui subconjuntos diferentes, cuja identificação pode implicar um tratamento específico. Com base na histologia, existem 5 subconjuntos diferentes.^4-6

CUP – características clínicas – 5 subconjuntos principais: 29% adenocarcinomas indiferenciados ou pouco diferenciados, 5% carcinomas de células escamosas, 5% neoplasias indiferenciadas, 1% carcinomas com diferenciação neuroendócrina, 60% adenocarcinomas bem e moderadamente diferenciados.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Disponível em: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (último acesso em março de 2019).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Disponível em: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (último acesso em março de 2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Disponível em: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (último acesso em março de 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428-35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Diagnóstico

Como o CUP é diagnosticado?

A heterogeneidade do câncer de sítio primário desconhecido torna o diagnóstico desafiador. Embora o prognóstico para pacientes com CUP seja geralmente ruim, a investigação diagnóstica apropriada pode ajudar a identificar pacientes que podem ter um prognóstico favorável. Esse subconjunto de pacientes recebe uma terapia de acordo com o local sugerido de origem do tumor.¹

CUP - diagnóstico: investigação diagnóstica inicial: históricos médico e físico, exames de sangue, imuno-histoquímica, TC torácica/abdominal/pélvica, endoscopia, biópsia, histologia -> exame completo inicial de diagnóstico concluído - nenhum sítio primário foi detectado e confirmado -> investigação diagnóstica secundária: histologia, imuno-histoquímica, imagem -> exame completo secundário de diagnóstico - subconjuntos específicos identificados, incluindo aqueles no subconjunto de prognóstico favorável.

O que as diretrizes recomendam para o diagnóstico do CUP?

A Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) recomenda a seguinte investigação completa de diagnóstico para pacientes com suspeita de CUP:¹

CUP - programa diagnóstico principal em todos os pacientes: história específica (tumores e cirurgias anteriores, dor, anormalidades, nevos extirpados, adenomas [do cólon], tabagismo); exame geral completo (pele, garganta, mamas, próstata, reto, testículos, linfonodos, exames de OTR e ginecológico); hemograma completo, química do sangue; TC abdominal, pélvica e torácica; mamografia em pacientes do sexo feminino; - programa em subconjuntos do CUP: ressonância magnética da mama em pacientes do sexo feminino; determinação de α-fetoproteína, HCG, CgA, PSA em pacientes do sexo masculino; endoscopia/ultrassonografia; CT/(FDG-)PET; octreoscan (cintilografia do receptor de somatostatina) e CgA; - grupos-alvo: mulheres com metástases linfonodais axilares; homens com carcinoma NUT da linha média, metástases ósseas adenocarcinomatosas; dependendo do sinais, sintomas e resultados laboratoriais; pacientes com carcinoma espinocelular cervical; pacientes com tumores neuroendócrinos; CgA: cromogranina A; TC: tomografia computadorizada; OTR: otorrinolaringologia; FDG: fluorodeoxiglicose; HCG: gonadotrofina coriônica humana; RM: ressonância magnética; NUT: proteína nuclear nos testículos; PET: tomografia por emissão de pósitrons; PSA: antígeno específico da próstata.

Qual o papel do perfil molecular de tumores no CUP?

Técnicas de perfil molecular de tumores, como perfil genômico abrangente, possibilitam identificar alterações clinicamente relevantes no CUP. Baseado na tecnologia de sequenciamento de nova geração (NGS), o perfil genômico abrangente detecta variantes conhecidas e novas nas quatro principais classes de alterações genômicas em um grande subconjunto de genes relacionados ao câncer e identifica assinaturas genômicas, como carga mutacional tumoral (TMB) e instabilidade de microssatélites (MSI).^2-7

Perfil genômico abrangente - o sequenciamento de nova geração (NGS) baseado em captura híbrida identifica alterações genômicas clinicamente relevantes em uma amostra; - a agregação e análise de dados permitem a tradução de informações do NGS em conhecimento acionável; - a revisão de especialistas científicos/clínicos ajuda ainda mais na tomada de decisões clínicas; - um relatório estruturado e com controle de qualidade visa a ajudar os médicos a identificar opções de tratamento direcionadas ou de imunoterapia.

Exemplo de prática clínica do CUP

Paciente do sexo feminino, 53 anos, apresentava falta de ar e massa subcutânea do tamanho de uma bola de golfe no bíceps direito com eritema da pele sobrejacente. PET e TC mostraram múltiplas massas metabolicamente ativas em ambos os pulmões.

Em vez de sujeitar o paciente ao risco de uma biópsia pulmonar, a decisão foi de realizar a biópsia da lesão de pele no braço e o perfil genômico abrangente. Em vez da suspeita de câncer de pulmão, o perfil genômico abrangente identificou uma fusão EML4-ALK.⁸

CUP - exemplo de prática clínica do CUP - perfil do paciente: sexo feminino, 53 anos; nunca fumou; apresenta-se com piora da fadiga e dispneia excessiva ao esforço; - exame completo de diagnóstico - exame físico: Massa na extremidade superior direita, dura, subcutânea e proximal de 3 cm com descoloração eritematosa da pele sobrejacente e lesões na bacia nodal celíaca e no braço direito; imagem por PET e TC: múltiplas massas metabolicamente ativas nos pulmões direito e esquerdo; RM do cérebro: Lesão transcraniana de 3 cm no osso frontal esquerdo (1,8 cm de espessura); - o perfil genômico de biópsia identificou uma fusão EML4-ALK; EML4 (éxons 1-6); ALK (éxons 20-29); TC: tomografia computadorizada: RM: imagem por ressonância magnética; PET: tomografia por emissão de pósitrons.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Disponível em: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (último acesso em março de 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognóstico

Qual é o prognóstico para os pacientes com CUP?

Apenas 15–20% dos pacientes com CUP têm um prognóstico favorável com base em sua classificação clínico-patológica. Esses pacientes tem tumores quimiossensíveis e possivelmente curáveis e podem obter controle da doença a longo prazo com uma abordagem multidisciplinar.¹

A maioria dos pacientes com CUP (80-85%) tem um prognóstico ruim, o que significa que a resposta ao tratamento é ruim e a sobrevida global mediana geralmente é inferior a um ano.¹

Prognóstico para pacientes com CUP: 15 a 20% de casos de prognóstico favorável - pacientes com tumores quimiossensíveis e possivelmente curáveis que podem sofrer controle da doença a longo prazo -> tratados de maneira semelhante a pacientes com tumor primário equivalente que foi metastizado; - 80 a 85% de casos de prognóstico ruim - pacientes cuja doença apresenta sensibilidade modesta à terapia e sobrevida global mediana <1 ano -> quimioterapia paliativa.

Taxa de sobrevivência de pacientes com CUP do subconjunto de mau prognóstico

As taxas de sobrevida para pacientes com prognóstico ruim são baixas:²

1 ano: 38%
5 anos: 10%
10 anos: 8%

CUP – Minnie Pearl Cancer Research Network: Pacientes com CUP tratados em estudos de Fase II; N = 396; sobrevida mediana de 9,1 meses; 1 ano: 38%; 5 anos: 10%; 10 anos: 8%.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033-51.

Tratamento

Como o CUP é gerenciado clinicamente?

O tratamento deve ser adaptado ao paciente de acordo com as características clínico-patológicas e sua subsequente classificação prognóstica. Os 15–20% dos pacientes com CUP com prognóstico favorável devem ser tratados de maneira semelhante aos pacientes com metástases de tumores primários conhecidos equivalentes. Atualmente, pacientes com perfis de risco desfavoráveis apresentam um prognóstico ruim, apesar do tratamento com diferentes combinações de quimioterapia em ensaios clínicos.¹

A figura mostra uma proposta de tratamento clínico de pacientes com CUP, incluindo a atribuição a subconjuntos definidos, exclusão de neoplasias não CUP e uso de parâmetros prognósticos:¹

Paciente com CUP – tratamento: forte suspeita de tumor primário (IHQ, teste molecular) com possível tratamento específico: metástases ósseas do câncer de próstata; mama, ovários, pulmões, renal, colorretal; –> exclusão de neoplasias não CUP: tumor não epitelial; tumores extragonadais de células germinativas; – tratamento específico do sítio – CUP com perfil de risco favorável: mulheres com carcinomatose peritoneal (ACUP); homens com ACUP com comprometimento de linfonodo axilar; carcinoma de células escamosas com comprometimento de linfonodos cervicais; CUP neuroendócrina; CUP com manifestação de órgão único; carcinoma NUT indiferenciado; CUP semelhante ao câncer colorretal (IHQ/perfil molecular); CUP semelhante ao câncer de próstata; ACUP: adenocarcinoma de sítio primário desconhecido; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHC: imuno-histoquímica; LDH: lactato desidrogenase; NUT: proteína nuclear nos testículos; OS: sobrevida global; PS: estado de desempenho. Modificado de Fizazi, K., et al.

Opções de tratamento em evolução para pacientes com CUP

Nos últimos anos, a quimioterapia à base de platina foi complementada por duas opções adicionais, como mostrado na imagem à direita.^2-9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386-95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298-304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40-9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47-56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015-21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238-46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.