O estudo CUPISCO – opções para novos ensaios clínicos inovadores que exploram como melhorar os resultados para pacientes com CUP.

Estudo CUPISCO

Nesta seção você será apresentado(a) ao estudo CUPISCO. Este ensaio clínico visa determinar a eficácia e a segurança de terapias direcionadas e imunoterapias contra o câncer para pacientes com um subconjunto de CUP. A seleção de terapias baseia-se nos resultados do perfil genômico abrangente.

O Estudo CUPISCO

O título do estudo

O estudo CUPISCO de fase II (NCT03498521) compara a eficácia e a segurança da terapia alvo ou imunoterapia guiada pelo perfil genômico abrangente versus quimioterapia padrão à base de platina em pacientes com CUP de prognóstico ruim que receberam 3 ciclos de terapia de indução com regime duplo de platina.

CUPISCO – Make the unknown know.

identificador Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Disponível em clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521

Informações básicas

Presume-se que aproximadamente 85% dos casos de CUP apresentam uma alteração genômica clinicamente relevante e podem responder à terapia guiada molecularmente.1 O estudo CUPISCO de fase II está avaliando a eficácia e a segurança da terapia guiada molecularmente após o perfil genômico abrangente em pacientes com CUP com prognóstico ruim.2

Quais são as taxas de sobrevida para pacientes com CUP com prognóstico ruim?

As taxas de sobrevida para pacientes com prognóstico ruim são baixas:3

  • 1 ano: 38%
  • 5 anos: 10%
  • 10 anos: 8%
Taxas de sobrevida para pacientes com CUP com prognóstico ruim: Minnie Pearl Cancer Research Network – Pacientes com CUP tratados em estudos de Fase II Sobrevida (%) (N = 396); 1 ano 38%; 5 anos 10%; 10 anos: 8%.

Qual o potencial de identificação de alterações genômicas no CUP?

A maioria das amostras de CUP exibe alterações genômicas. Por exemplo, conforme descrito em uma publicação de Ross JS et al. amostras de 200 casos de CUP foram analisadas com perfil genômico abrangente (ensaio de biópsia tecidual da Foundation Medicine) para determinar se é possível identificar alterações genômicas que podem servir de base para o tratamento direcionado.1 Dos 200 casos de CUP, 96% exibiram pelo menos um alteração genômica, com uma ou mais alterações genômicas clinicamente relevantes identificadas em 85% desses casos (169 de 200).

O potencial de identificação de alterações genômicas no CUP? 96% dos 200 casos de CUP analisados apresentavam pelo menos uma alteração genômica – 85% desses casos tiveram ≥ 1 alteração genômica clinicamente relevante identificada (169 de 200).

Quais são os benefícios mútuos para perfil genômico e CUP?

O CUP pode ser uma possível doença modelo para utilidade clínica do perfil genômico abrangente de maneira pan-tumoral, independente do sítio de origem do tumor. Simultaneamente, o perfil genômico abrangente pode direcionar novas opções de tratamento em pacientes com CUP.

O CUP está associado a uma alta necessidade não atendida, que pode ser tratada com o perfil genômico; O CUP é um possível modelo para testar a utilidade clínica do perfil genômico em um cenário independente de histologia; O CUPISCO é um novo ensaio clínico com o objetivo de mostrar benefícios associados ao uso de perfis genômicos para definir os braços de tratamento e fornecer terapias guiadas molecularmente versus quimioterapia em pacientes com CUP.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Clinicaltrials.gov identificador: NCT03498521. Disponível em: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Justificativa para um estudo em pacientes com CUP

Qual é a justificativa para o estudo CUPISCO?

O perfil genômico abrangente poderia oferecer aos pacientes com prognóstico ruim de CUP novas opções de tratamento, pois permite a identificação de alterações possivelmente clinicamente relevantes no CUP.1-6 O principal objetivo do estudo é determinar a eficácia e a segurança de terapias guiadas molecularmente baseadas no perfil genômico abrangente vs um regime de quimioterapia padrão.7

Justificativa para um estudo em pacientes com CUP – contexto: perfil genômico abrangente pode identificar alterações genômicas clinicamente relevantes e pode direcionar novas opções de tratamento em pacientes com CUP. – Necessidade: novos ensaios clínicos são necessários para explorar a eficácia e a segurança da terapia guiada molecularmente versus quimioterapia padrão em uma grande coorte de pacientes com CUP.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Clinicaltrials.gov identificador: NCT03498521. Disponível em clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.√ 10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Desenho do estudo CUPISCO

O estudo CUPISCO recrutará um total de 790 pacientes. A duração planejada do estudo será de aproximadamente 48 meses.1

Os perfis tumorais dos pacientes com CUP são determinados a partir de amostras de tecido e sangue, utilizando o ensaio de biópsia tecidual da Foundation Medicine e o ensaio de biópsia líquida da Foundation Medicine, respectivamente.2

Após 3 ciclos de terapia de indução com regime duplo de platina (carboplatina/paclitaxel, cisplatina/gencitabina ou carboplatina/gencitabina), os pacientes que respondem à terapia são randomizados:1

  • Braço experimental: terapia direcionada adaptada ao perfil molecular
  • Braço padrão: continuação da quimioterapia sistêmica

Os pacientes que não respondem à terapia passam diretamente à terapia guiada molecularmente (de acordo com seu perfil genômico).

 

Qual é o desenho do estudo CUPISCO e quais são os endpoints do estudo?

Os endpoints do estudo são:

  • Endpoint primário: sobrevida livre de progressão (PFS)
  • Endpoints secundários:
    • Sobrevida global (SG)
    • Taxa global de resposta (TGR)
    • Duração do benefício clínico (DBC)
    • Eventos adversos (EAs)1

1. Clinicaltrials.gov identificador: NCT03498521. Disponível em: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Disponível em: www.foundationmedicine.com (último acesso em março de 2019).

Principais critérios do estudo CUPISCO

Quais são os critérios para inclusão?

No lado direito, você pode ver uma seleção dos principais critérios de inclusão para o estudo CUPISCO.

Principais critérios do estudo CUPISCO – inclusão: idade >18 anos; nenhuma linha de terapia anterior; elegível para regime duplo de quimioterapia à base de platina; estado de desempenho ECOG de 0 ou 1; CUP de baixo risco, para o qual um provável tecido de origem não pode ser sugerido; amostra de tecido tumoral suficiente para: diagnóstico de CUP no laboratório local do centro do estudo, e perfil genômico abrangente baseado em tecido da Foundation Medicine em um laboratório central de patologia de referência (sempre que possível); adenocarcinoma indiferenciado, carcinoma indiferenciado; confirmação patológica central da compatibilidade com o diagnóstico do CUP; CUP metastático ou avançado irressecável confirmado histologicamente; pelo menos uma lesão mensurável (RECIST v1.1); ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste); RECIST: critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos.

Por que um paciente pode ser excluído?

No lado direito, você pode ver uma seleção dos principais critérios de exclusão para o estudo CUPISCO.

Principais critérios do estudo CUPISCO – exclusão: neoplasia não epitelial do CUP, carcinomas de células escamosas; perfil imuno-histoquímico que fornece uma suspeita clínica definitiva de um câncer primário com um tratamento específico; história de malignidade diferente de CUP dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco não significativo de metástase ou morte (por exemplo, taxa de sobrevida global em 5 anos de 90%); subconjuntos de prognósticos favoráveis; dentro de 4 semanas da primeira dose de tratamento em estudo: cirurgia de grande porte, radioterapia; metástases do sistema nervoso central (SNC), metástases da medula espinhal; doença leptomeníngea.

Clinicaltrials.gov identificador: NCT03498521. Disponível em: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Processo central de revisão de elegibilidade

Como é decidida a elegibilidade para o estudo?

O processo de revisão da elegibilidade permite a inscrição de pacientes no estudo CUPISCO de acordo com as diretrizes clínicas da ESMO.1

CUPISCO – processo central de revisão de elegibilidade – diagnóstico local do CUP: durante o período de pré-triagem, o centro deve confirmar o diagnóstico do CUP com base na patologia, bem como no ponto de vista clínico com base em: Algoritmo das diretrizes ESMO 2015; critérios de elegibilidade de protocolo; inserção de dados: os centros inserem todos os dados de elegibilidade no eCRF; Revisão pela ERT: Critérios do CUP revisados de acordo com: Algoritmo das diretrizes da ESMO 2015; critérios de elegibilidade de protocolo; processamento de decisão: Os Monitores Médicos Patrocinadores entram no IxRS: Resultado do diagnóstico do CUP E decisão de elegibilidade. - eCRF: formulário eletrônico de relato de caso; ERT: equipe de revisão de elegibilidade; ESMO: European Society for Medical Oncology (Sociedade Europeia de Oncologia Médica); IxRS: sistema interativo de resposta de voz e pela web.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

O relatório da Foundation Medicine

O que é fornecido no relatório do perfil genômico abrangente da Foundation Medicine?

Os resultados do perfil genômico abrangente serão fornecidos em um relatório claro e detalhado que oferece informações, incluindo carga mutacional tumoral, instabilidade de microssatélites e alterações genômicas. Também são fornecidas opções de tratamento com base em terapias aprovadas ou em ensaios clínicos.

Relatório da Foundation Medicine

Modelo de relatório conforme usado no estudo CUPISCO.

O Molecular Tumour Board

Qual é o papel do Molecular Tumour Board (MTB)?

O MTB é composto por médicos especialistas em oncologia e patologia de CUP. O objetivo é fornecer orientação independente ao investigador sobre a escolha da terapia guiada molecularmente com base no relatório do perfil genômico abrangente.

CUPISCO – O MOLECULAR TUMOUR BOARD – aconselhar sobre a interpretação do relatório PGA e as opções de tratamento recomendadas; – oncologistas de referência; patologistas de referência; investigador e patologista local opcional; – pelo menos um oncologista de referência e um patologista de referência participarão de cada reunião do MTB com o investigador –; MTB: Molecular Tumour Board.

Dados da Roche em arquivo, Molecular Tumor Board, Carta MX39795 v9.

Centros do estudo CUPISCO

Qual é a abrangência do estudo CUPISCO?

O CUPISCO é um estudo global com 124 centros planejados para participar em 32 países.

Centros do estudo CUPISCO: Finlândia, Noruega, Dinamarca, Holanda, Reino Unido, Irlanda, Espanha, Portugal, Brasil, Peru, México, Itália, Grécia, Bulgária, Coreia, Austrália, Estônia, Letônia, Polônia, República Tcheca, Alemanha, Áustria, Suíça, Hungria, Romênia, França, Croácia, Tailândia, Turquia, Cazaquistão, Colômbia, Israel.