Perfil genómico abrangente (CGP) e o papel no tratamento do CUP

Introdução

O que é a abordagem do perfil genómico abrangente?

O perfil genómico abrangente (CGP) pode ser realizado em diferentes tipos de cancro para converter os dados genómicos em informações clinicamente relevantes. Poderá ajudar a suportar opções de tratamento para o CUP orientadas molecularmente.^1–4

Perfil genómico abrangente – A sequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) por captura captura híbrida identifica as alterações genómicas clinicamente relevantes numa amostra; – a agregação e análise de dados permitem a conversão de informações de NGS em conhecimentos práticos; – a revisão por peritos científicos/clínicos auxilia ainda mais na tomada de decisões clínicas; – um relatório curado e sujeito a controlo de qualidade destina-se a ajudar os médicos a identificar opções de terapêuticas-alvo ou de imunoterapia.

O que deteta o CGP?

O CGP utiliza a tecnologia de sequenciação de nova geração (NGS) para detetar os quatro tipos principais de alterações genómicas, num painel alargado de genes relacionados com o cancro e identifica assinaturas genómicas como a carga mutacional do tumor (TMB) e a instabilidade microssatélite (MSI).^4–9

Perfil genómico abrangente – ADN do tumor -> EGFR – NTRK – HER2 – BRAF.

Que tipos de alterações genómicas consegue identificar o CGP?

Todos os serviços da Foundation Medicine detetam as quatro classes principais de alterações genómicas num único teste. O FoundationOne® CDx deteta também a TMB e a MSI, e o FoundationOne® Liquid deteta a MSI.^3–5,10

Perfil genómico abrangente – substituições de base – inserções e deleções – alterações do número de cópia – rearranjos – assinaturas genómicas.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Disponível em: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (último acesso em março de 2019).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Disponível em: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (último acesso em janeiro de 2019).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Perfil genómico abrangente vs. perfil de expressão génica

De que forma são comparáveis o CGP e o perfil de expressão genica (GEP)?

Conforme mencionado, o CGP identifica as alterações no ADN tumoral, enquanto o GEP analisa os padrões de expressão de genes com base no mRNA. Os padrões de expressão de genes podem ser reconhecidos numa maioria de metástases, onde os padrões podem refletir o respetivo tecido de origem.^1–4

Perfil genómico abrangente – analisa as alterações s no ADN tumoral – o ADN é partilhado por todas as células, e uma alteração num gene específico pode fornecer mais informações para o tratamento, independentemente do tecido de origem – o tecido de origem não dita o tratamento, uma vez que as terapêuticas são direcionadas a alterações específicas do ADN – o perfil de expressão genética analisa a expressão de genes com base no mRNA – a expressão do mRNA exibe os padrões específicos da célula e do tecido que são retidos em células malignas – poderá ser possível identificar o tecido de origem para células malignas metastáticas, e o tratamento subsequente pode ser administrado com base no local do tumor.

1. Chalmers ZR et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Um exemplo da utilidade do CGP no cancro do pulmão

CGP exemplificado no cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP)

O CGP, com painéis multigénicos validados, identifica as alterações genómicas potencialmente relevantes a nível clínico no tecido tumoral. As opções de tratamento podem ser personalizadas tendo em conta o padrão de alteração do doente.¹
Na linha da frente deste desenvolvimento encontra-se o CPCNP, para o qual as terapêuticas-alvo foram clinicamente validadas e demonstraram melhorar os resultados.^2–8

Pensava-se que o CPCNP era apenas uma doença. Sabemos agora que muitas alterações diferentes levam ao desenvolvimento de cancro do pulmão. Observando a variedade de tipos de CPCNP, percebemos que a variedade de perfis genómicos revela diferentes entidades. Ao utilizar o CGP, o CPCNP apresenta uma série de subtipos moleculares.

Perfil genómico abrangente – terapia-alvo A: EGFR –terapia-alvoB: NTRK –terapia-alviC: ALK – terapia-alvo D: BRAF – imunoterapia: TMB alta – tratamento padrão: nenhuma alteração encontrada.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Disponível em: www.foundationmedicine.com (último acesso em março de 2019).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

O potencial do CGP na síndrome de CUP

Qual é o potencial do CGP na síndrome de CUP?

A maioria dos doentes com CUP (80–85%) apresenta um perfil de risco desfavorável e, atualmente, estes doentes têm um prognóstico reservado apesar do tratamento com diferentes combinações de quimioterapia em ensaios clínicos. Neste grupo específico, a taxa de resposta ao tratamento é baixa e a sobrevivência global mediana é geralmente inferior a um ano. O CGP demonstrou que quase todas as amostras de CUP incluem alterações accionáveis, podendo melhorar as opções limitadas e os prognósticos desfavoráveis dos doentes com CUP.^1,2

Elevada diversidade de alterações genómicas observadas em amostras de ACUP – o perfil genómico abrangente demonstrou que quase todas as amostras de CUP incluem alterações acionáveis – várias alterações genómicas identificadas.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Opções de terapêutica dirigida molecularmente

Os doentes com CUP com prognóstico desfavorável recebem terapêutica padrão: quimioterapia com dupleto de platina ou quimioterapia com paclitaxel. Em vários estudos de fase II com combinações de platina/taxano ou quimioterapia com paclitaxel, as taxas de resposta geral foram de aproximadamente 30% e a sobrevivência mediana variou entre 7 a 11 meses.^1–3

O potencial do CGP na síndrome de CUP

Os doentes com CUP representam uma população heterogénea, que engloba uma série de alterações potencialmente acionaveis. Uma publicação demonstrou que em 30% dos doentes foram identificadas alterações genómicas potencialmente acionaveis pelo perfil molecular do tumor.⁴Conforme descrito noutra publicação, foram analisadas amostras de 200 casos de CUP com CGP (ensaio de biópsia de tecido da Foundation Medicine) para determinar se é possível identificar as alterações genómicas que podem servir de base para a terapêutica dirigida para CUP.⁵ Dos 200 casos de CUP, 96% exibiram pelo menos uma alteração genómica, com uma ou mais alterações genómicas clinicamente relevantes identificadas em 85% destes casos (169 de 200).⁵

Potencial do CGP na síndrome de CUP: 96% dos 200 casos de CUP analisados apresentaram pelo menos uma alteração genómica – 85% desses casos apresentaram ≥ 1 alteração(ões) genómica(a) clinicamente relevante(s) identificada(s) (169 de 200).

Análise da base de dados da FoundationCore^TM referente aos dados de doentes com CUP

A análise dos dados de doentes com CUP da base de dados da FoundationCore^TM (composta por dados da Foundation Medicine) também indicou que um ensaio clínico prospetivo com terapêuticas dirigidas molecularmente é clinicamente viável.⁶

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44–9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385–93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651–6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015–21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).