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Introdução

Qual é a definição de CUP?

A síndrome de CUP (cancro primário oculto) é definida como um cancro verificado a nível histológico e clínico para o qual apenas as metástases são encontradas na altura do diagnóstico, mas não é detetável nenhum tumor primário.¹

Qual a frequência de CUP?

A síndrome de CUP representa aproximadamente 3–5% de todos os casos de cancro.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Patogénese

Como se e desenvolve o CUP?

Existem várias hipóteses relativas à etiologia e patogénese. Uma explicação possível para o CUP é a “teoria das células estaminais” do cancro.^1–3 A divisão assíncrona das células estaminais pré-malignas ou malignas pode produzir células-filhas que não crescem localmente, mas podem metastizar. Tendo em consideração o microambiente favorável destas metástases, estas podem espalhar-se para outro local, mesmo que não se desenvolva nenhum tumor no tecido de origem.⁴ Esta hipótese é suportada pela genómica do tumor, com a evolução clonal documentada em vários tipos de cancro (por ex., cancro do pulmão).⁵

A “teoria das células estaminais” do cancro: célula estaminal saudável -> ADN normal -> ADN modificado -> célula estaminal pré-maligna/maligna -> crescimento celular descontrolado -> disseminação hematogénica ou linfática -> cancro primário oculto.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21.

Fatores de risco

Quais são os potenciais fatores de risco para o CUP?

Os potenciais fatores de risco que suportam o desenvolvimento da síndrome de CUP incluem:^1–3

Diabetes mellitus
Tabagismor
Obesidade
História familiar de cancro

Fatores de risco da síndrome de CUP: diabetes mellitus, tabagismo, obesidade, história familiar de cancro.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747–57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Disponível em: www.gekid.de (último acesso em março de 2019).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246–47.

Características clínicas

Quais são as características clínicas da síndrome de CUP?

A síndrome de CUP pode apresentar um panorama muito complexo. É possível distinguir uma série de manifestações heterogéneas, mas nenhuma foi identificada como exclusivamente específica da síndrome de CUP.^1–3

Sintomas clínicos comuns associados ao CUP: dor persistente em áreas específicas do corpo (por ex., abdómen, peito ou esqueleto), disfunção intestinal e da bexiga, gânglios linfáticos inchados (duros e indolores), caroços e nódulos visíveis e palpáveis, tumores cutâneos, tosse persistente e falta de ar, perda de apetite e peso inexplicáveis, fadiga, febre recorrente e suores noturnos, sangramento e corrimento incomuns.

De que forma é categorizada a síndrome de CUP?

O CUP tem diferentes subconjuntos, cuja identificação pode implicar um tratamento específico. Com base na histologia, existem 5 subconjuntos diferentes.^4–6

Síndrome de CUP – características clínicas – 5 subconjuntos primários: 29% de adenocarcinomas pouco diferenciados ou indiferenciados, 5% de carcinomas de células escamosas, 5% de neoplasias indiferenciadas, 1% de carcinomas com diferenciação neuroendócrina, 60% de adenocarcinomas bem e moderadamente diferenciados.

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Disponível em: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (último acesso em março de 2019).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Disponível em: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (último acesso em março de 2019).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Disponível em: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (último acesso em março de 2019).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428–35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Diagnóstico

Como é diagnosticado o CUP?

A heterogeneidade da síndrome de CUP torna o diagnóstico desafiante. Embora o prognóstico para doentes com CUP seja geralmente desfavorável, o diagnóstico apropriado pode ajudar a identificar doentes que possam ter um prognóstico favorável. Este subconjunto de doentes recebe a terapêutica de acordo com o local sugerido de origem do tumor.¹

Síndrome de CUP – diagnóstico: marcha diagnóstica inicial: historial clínico e exame físico, análises sanguíneas, imunohistoquímica, TC tórax/abdómen/pélvis, endoscopia, biópsia, histologia -> marcha diagnóstica inicial concluída – nenhum local primário detetado e confirmado -> marcha diagnósticao secundária: histologia, imunohistoquímica, imagiologia -> marcha diagnóstica secundária concluída – subconjuntos específicos identificados, incluindo aqueles no subconjunto com prognóstico favorável.

O que recomendam as guidelines para o diagnóstico do CUP?

A Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO - European Society for Medical Oncology) recomenda o seguinte trabalho diagnóstico para doentes com suspeita de CUP:¹

Síndrome de CUP – programa de diagnóstico base em todos os doentes: historial específico (tumores e cirurgias anteriores, dores, anomalias, nevos excisados, adenomas [cólon], tabagismo); exame geral minucioso (pele, garganta, mama, próstata, reto, testículos, gânglios linfáticosORL e exame ginecológico); hemograma total, química sanguínea; TC abdominal, pélvica e ao tórax; mamografia em doentes do sexo feminino; – programa em subconjuntos de CUP: IRM de mama em doentes do sexo feminino; determinação de α-fetoproteína, HCG, CgA, PSA em doentes do sexo masculino; endoscopia/ultrassom; TC/(FDG-)PET; octreoscan (cintigrafia de recetores da somatostatina) e CgA; – grupos-alvo: mulheres com metástases nos gânglios linfáticos axilares; homens com carcinoma NUT, metástases ósseas adenocarcinomatosas; dependendo dos sinais, sintomas e resultados laboratoriais; doentes com carcinoma de células escamosas cervicais; doentes com tumores neuroendócrinos; CgA: cromogranina A; TC: tomografia computorizada; ENT: ouvido, nariz, garganta; FDG: fluorodeoxiglucose; HCG: gonadotrofina coriónica humana; IRM: imagiologia por ressonância magnética; NUT: proteína nuclear nos testículos; PET: tomografia por emissão de positrões; PSA: antigénio específico da próstata.

Qual é a função do perfil molecular do tumo no CUP?

As técnicas moleculares de perfil do tumor, tais como o perfil genómico abrangente (CGP) possibilitam identificar alterações clinicamente relevantes no CUP. Com base na tecnologia de sequenciação de nova geração (NGS), o CGP deteta variantes conhecidas e novas nas quatro principais classes de alterações genómicas num grande subconjunto de genes relacionados com o cancro e identifica as assinaturas genómicas, ou seja, a carga mutacional do tumor (TMB) e a instabilidade microssatélite (MSI).^2–7

Perfil genómico abrangente – A sequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) por captura híbrida identifica as alterações genómicas clinicamente relevantes numa amostra; – a agregação e análise de dados permitem a conversão de informações de NGS para conhecimentos práticos; – a revisão por peritos científicos/clínicos auxilia ainda mais na tomada de decisões clínicas; – um relatório curado e sujeito a controlo de qualidadedestina-se a ajudar os médicos a identificar opções de tratamento direcionado ou de imunoterapia.

Exemplo prático clínico de CUP

Uma doente do sexo feminino com 53 anos apresentou-se com dispneia e uma massa subcutânea do tamanho de uma bola de golfe no bíceps direito com eritema da pele sobrejacente. A PET e a TC mostraram várias massas metabolicamente ativas em ambos os pulmões.

Em vez de submeter a doente ao risco de uma biopsia pulmonar, foi decidido fazer uma biópsia à lesão cutânea no braço e realizar o CGP. Em vez do cancro do pulmão de que se suspeitava, o CGP identificou uma alteração no gene de fusão EML4-ALK.⁸

Síndrome de CUP – Exemplo clínico prático de CUP – perfil da doente: mulher, 53 anos; nunca foi fumadora; apresenta um agravamento da fadiga e dispneia de esforço grave; – investigação diagnóstica – exame físico: Massa dura subcutânea, na extremidade superior proximal direita proximal, com 3 cm, com uma descoloração eritematosa da pele sobrejacente e lesões na cadeia ganglionar celíaca e antebraço direito; PET e TC: várias massas metabolicamente ativas no pulmão direito e esquerdo; IRM cerebral: lesão transcraniana de 3 cm no osso frontal esquerdo (1,8 cm de espessura); – o perfil genómico da biópsia identificou uma alteração no gene de fusão EML4-ALK; EML4 (exões 1–6); ALK (exões 20–29); TC: tomografia computorizada: IRM: imagiologia por ressonância magnética; PET: tomografia por emissão de positrões.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Disponível em: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (último acesso em março de 2019).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628–82.

Prognóstico

Qual é o prognóstico para doentes com CUP?

Apenas 15–20% dos doentes com CUP têm um prognóstico favorável com base na sua classificação clinicopatológica. Estes doentes têm tumores potencialmente curáveis e sensíveis à quimioterapia e podem alcançar um controlo da doença a longo prazo com uma abordagem multidisciplinar.¹

A maioria dos doentes com CUP (80–85%) apresentam um prognóstico desfavorável, o que significa que a resposta ao tratamento é fraca e a sobrevivência global mediana é geralmente inferior a um ano.¹

Prognóstico para doentes com CUP: 15–20% de casos com prognóstico favorável – doentes com tumores potencialmente curáveis e sensíveis a quimioterapia que podem ter um controlo da doença a longo prazo –> tratados de forma semelhante aos doentes com tumor primário equivalente metastizado; – 80–85% de casos com prognóstico desfavorável – doentes cuja doença apresenta uma sensibilidade modesta à terapêutica e têm uma sobrevivência global mediana < 1 ano -> quimioterapia paliativa.

Taxa de sobrevivência de doentes com CUP do subconjunto com prognóstico desfavorável

As taxas de sobrevivência para doentes com prognóstico desfavorável são baixas:²

1 ano: 38%
5 anos: 10%
10 anos: 8%

Síndrome de CUP – Minnie Pearl Cancer Research Network: doentes com CUP tratados em estudos de fase II; N = 396; sobrevivência mediana de 9,1 meses; 1 ano: 38%; 5 anos: 10%; 10 anos: 8%.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Tratamento

De que forma é gerida clinicamente o CUP?

O tratamento deve ser personalizado para cada doente, de acordo com as características clinicopatológicas e subsequente classificação do prognóstico. Dez a quinze por cento dos doentes com CUP, com prognóstico favorável, devem ser tratados de forma semelhante aos doentes com metástases dos tumores primários conhecidos equivalentes. Os doentes com perfis de risco desfavoráveis, atualmente, têm prognóstico desfavorável apesar do tratamento com diferentes combinações de quimioterapia em ensaios clínicos.¹

A figura apresenta uma proposta de gestão clínica dos doentes com CUP, incluindo a atribuição a subconjuntos definidos, a exclusão de neoplasias não associadas ao CUP e a utilização de parâmetros de prognóstico:¹

Doentes com CUP – tratamento: forte suspeita de tumor primário (IHQ, testes moleculares) com potencial tratamento específico: metástases ósseas de cancro da próstata; mama, ovário, pulmão, renal, colorretal; –> exclusão de neoplasias não associadas ao CUP: tumor não epitelial; tumores de células germinativas extragonadais; – tratamento específico local – CUP com perfil de risco favorável: mulheres com carcinomatose peritoneal (ACPD); homens com ACPD com envolvimento dos gânglios linfáticos axilares; carcinoma de células escamosas com envolvimento dos gânglios linfáticos cervicais; CUP neuroendócrino; CUP com manifestação em órgão único; carcinoma NUT indiferenciado; CUP tipo colorretal (IHQ/perfil molecular); CUP tipo cancro da próstata; ACUP: adenocarcinoma primário desconhecido; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IHQ: imunohistoquímica; LDH: lactato desidrogenase; NUT: proteína nuclear nos testículos; OS: sobrevivência global; PS: performance status . Modificado de Fizazi, K., et al.

Opções de tratamento em desenvolvimento para doentes com CUP

Nos últimos anos, a quimioterapia à base de platina foi complementada por duas opções adicionais, conforme mostrado na imagem no lado direito.^2–9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.