O estudo CUPISCO – opções para novos ensaios clínicos inovadores que exploram como melhorar os resultados para doentes com síndrome de CUP.

Estudo CUPISCO

Nesta secção, será apresentado o estudo CUPISCO. Este ensaio clínico destina-se a determinar a eficácia e a segurança das terapêuticas alvo e imunoterapias para o cancro em doentes com um subconjunto da síndrome de CUP. A seleção das terapêuticas baseia-se nos resultados do perfil genómico abrangente (CGP).

O estudo Cupisco

O título do estudo

O estudo CUPISCO de fase II (NCT03498521) compara a eficácia e a segurança da terapêutica alvo ou imunoterapia orientada por CGP vs. quimioterapia padrão à base de platina em doentes com CUP com um prognóstico desfavorável que tenham recebido 3 ciclos de terapêutica de indução dupla com platina.

CUPISCO – torne o desconhecido conhecido.

Identificador Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Disponível em clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Informações de referência

Presume-se que aproximadamente 85% dos casos de CUP tenham uma alteração genómica clinicamente relevante e possam responder a terapêutica alvo.1 O estudo CUPISCO de fase II avalia a eficácia e a segurança da terapêutica alvo após CGP em doentes com CUP com mau prognóstico.2

Quais são as taxas de sobrevivência para doentes com CUP com mau prognóstico?

As taxas de sobrevivência para doentes com mau prognóstico são baixas:3

  • 1 ano: 38%
  • 5 anos: 10%
  • 10 anos: 8%
Taxas de sobrevivência para doentes com CUP com mau prognóstico: Minnie Pearl Cancer Research Network – Doentes com CUP tratados em estudos de fase II; Sobrevivência (%) (N = 396); 1 ano 38%; 5 anos 10%; 10 anos: 8%.

Qual é o potencial de identificação de alterações genómicas no CUP?

A maioria das amostras de CUP exibe alterações genómicas. Por exemplo, conforme descrito numa publicação de Ross JS et al., foram analisadas com CGP (teste de biopsia de tecido da Foundation Medicine) amostras de 200 casos de CUP para determinar se é possível identificar as alterações genómicas que podem servir de base para a terapêutica alvo.1 Dos 200 casos de CUP, 96% exibiram pelo menos uma alteração genómica, com uma ou mais alterações genómicas clinicamente relevantes identificadas em 85% destes casos (169 de 200).

Qual é o potencial de identificação de alterações genómicas no CUP? 96% dos 200 casos de CUP analisados com o perfil apresentaram pelo menos uma alteração genómica – 85% desses casos apresentaram ≥ 1 alteração(ões) genómica(s) clinicamente relevante(s) identificada(s) (169 de 200).

Quais são os benefícios mútuos para CGP e CUP?

O CUP pode ser um potencial modelo da doença para a utilidade clínica do CGP ao nível do tumor, independentemente do local de origem do mesmo. Ao mesmo tempo, o CGP pode direcionar novas opções de tratamento para doentes com CUP.

O CUP está associado a uma elevada necessidade médica não preenchida que poderia ser abordada com o perfil genómico; o CUP é um potencial modelo para testar a utilidade clínica do perfil genómico num contexto independente da histologia; o CUPISCO é um novo ensaio clínico que se destina a demonstrar o benefícios associado à utilização do perfil genómico para definir os braços de tratamento e fornecer terapêuticas alvovs. quimioterapia em doentes com CUP.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Identificador Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Disponível em: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Fundamentação para um estudo em doentes com CUP

Qual é a fundamentação para o estudo CUPISCO?

O CGP pode oferecer novas opções de tratamento aos doentes com CUP com mau prognóstico, pois permite a identificação de alterações no CUP potencialmente relevantes a nível clínico.1–6 O principal objetivo do estudo é determinar a eficácia e a segurança das terapêuticas alvo com base no CGP vs. um regime de quimioterapia padrão.7

Fundamentação para um estudo em doentes com CUP – contexto: o perfil genómico abrangente pode identificar as alterações genómicas clinicamente relevantes e pode direcionar novas opções de tratamento nos doentes com CUP. – Necessidade: são necessários novos ensaios clínicos para explorar a eficácia e a segurança da terapêutica alvo vs. a quimioterapia padrão numa grande coorte de doentes com CUP.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Identificador Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Disponível em clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Desenho do estudo CUPISCO

O estudo CUPISCO irá recrutar um total de 790 doentes. A duração planeada do estudo será de aproximadamente 48 meses.1

Os perfis dos tumores de doentes com CUP são determinados a partir de amostras de tecido e sangue utilizando o teste da biopsia de tecido da Foundation Medicine e o teste da biopsia líquida da Foundation Medicine, respetivamente.2

Após 3 ciclos de terapêutica de indução dupla com platina (carboplatina/paclitaxel, cisplatina/gemcitabina ou carboplatina/gemcitabina), os doentes responsivos são aleatorizados:1

  • Braço experimental: terapêutica alvo personalizada ao perfil molecular
  • Braço padrão: continuação da quimioterapia sistémica

Os doentes não responsivos vão diretamente para a terapêutica alvo (de acordo com o seu perfil genómico).

 

Qual é o desenho do estudo CUPISCO e quais são os parâmetros de avaliação do estudo?

Os parâmetros de avaliação do estudo são:

  • Parâmetro de avaliação primário: sobrevivência livre de progressão (PFS)
  • Parâmetros de avaliação secundários:
    • Sobrevivência global (OS)
    • Taxa de resposta global (ORR)
    • Duração do benefício clínico (DCB)
    • Acontecimentos adversos (AE)1

1. Identificador Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Disponível em: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Disponível em: www.foundationmedicine.com (último acesso em março de 2019).

Principais critérios do estudo CUPISCO

Quais são os critérios de inclusão?

Do lado direito, pode ver uma seleção dos principais critérios de inclusão para o estudo CUPISCO.

Principais critérios do estudo CUPISCO – inclusão: idade > 18 anos; nenhuma linha de terapêutica anterior; elegível para quimioterapia dupla à base de platina; ECOG de 0 ou 1; CUP de mau prognóstico, para o qual não é possível determinar um tecido de origem provável; amostra de tecido tumoral suficiente para: diagnóstico de CUP no laboratório local do centro do estudo, e perfil genómico abrangente com base em teste do tecido da Foundation Medicine num laboratório de patologia de referência central (sempre que possível); adenocarcinoma, adenocarcinoma indiferenciado, carcinoma indiferenciado; confirmação por laboratório de patologia central da compatibilidade com o diagnóstico de CUP; CUP metastático ou irressecável avançado confirmado histologicamente; pelo menos uma lesão mensurável (RECIST v1.1); ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST: critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos.

Porque poderá ser excluído um doente?

Do lado direito, pode ver uma seleção dos principais critérios de exclusão para o estudo CUPISCO.

Principais critérios do estudo CUPISCO – exclusão: neoplasia não epitelial CUP, carcinomas de células escamosas; perfil imunohistoquímico que fornece uma suspeita clínica definitiva de um cancro primário com um tratamento específico; historia de malignidade, que não seja CUP, nos 5 anos anteriores à seleção, com a exceção de malignidades com um risco insignificante de metástase ou morte (por ex., taxa de sobrevivência global de 5 anos de 90%); subgrupos de prognóstico favorável; a 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo: grande cirurgia, radioterapia; metástases no sistema nervoso central (SNC), metástases na medula espinhal; doença leptomeníngea.

Identificador Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Disponível em: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Processo de revisão da elegibilidade central

De que forma é decidida a elegibilidade para o ensaio?

O processo de revisão da elegibilidade permite a inclusão de doentes no estudo CUPISCO de acordo com as diretrizes clínicas ESMO.1

CUPISCO – processo de revisão da elegibilidade central – diagnóstico de CUP local – durante o período de pré-seleção, o centro deve confirmar o diagnóstico de CUP com base na patologia, bem como do ponto de vista clínico de acordo com: algoritmo das diretrizes ESMO 2015; critérios de elegibilidade do protocolo; introdução de dados: os centros introduzem todos os dados de elegibilidade no eCRF; revisão da ERE: critérios de CUP revistos de acordo com: algoritmo das diretrizes ESMO 2015; critérios de elegibilidade do protocolo; processamento da decisão: os monitores médicos do promotor introduzem no IxRS: o resultado do diagnóstico de CUP e a decisão de elegibilidade. – eCRF: formulário eletrónico de registo de dados; ERT: equipa de revisão da elegibilidade; ESMO: European Society for Medical Oncology (Sociedade Europeia de Oncologia Médica); IxRS: sistema de resposta de voz/web interativo.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

Relatório agregado de CGP da Foundation Medicine

O que é fornecido no relatório de CGP da Foundation Medicine?

Os resultados de CGP serão fornecidos num relatório aprofundado, claro e que oferece informações incluindo o impacto mutacional do tumor, a instabilidade microssatélite e as alterações genómicas. Além disso, são fornecidas as opções de tratamento com base nas terapêuticas aprovadas ou ensaios clínicos.

Relatório da Foundation Medicine

Relatório exemplificativo conforme utilizado no estudo CUPISCO.

O Conselho de Oncologia molecular

Qual é a função do Concelho de Oncologia Molecular (MTB)?

O MTB é composto por especialistas médicos em oncologia e anatomo-patologia de CUP. Destina-se a fornecer uma orientação independente ao investigador relativamente à escolha de terapêuticas alvo com base no relatório de CGP.

CUPISCO –CONSELHO DE ONCOLOFIA MOLECULAR – aconselhamento referente à interpretação do relatório de CGP e opções de tratamento recomendadas; – oncologistas de referência; anatomo-patologistas de referência; investigador e, opcionalmente, anatomo-patologista local; – pelo menos, um oncologista de referência e um anatomo-patologista de referência participarão em cada reunião do MTB com o investigador; CGP: perfil genómico abrangente; MTB: Conselho de Oncologia Molecular.

Dados da Roche em arquivo, Carta do Conselho de Oncologia Molecular MX39795 v9.

Centros de ensaio do CUPISCO

Qual é a abrangência do estudo CUPISCO?

O estudo CUPISCO é um estudo global com 124 centros planeados para participação em 32 países.

Centros de ensaio CUPISCO: Finlândia, Noruega, Dinamarca, Holanda, Reino Unido, Irlanda, Espanha, Portugal, Brasil, Peru, México, Itália, Grécia, Bulgária, Coreia, Austrália, Estónia, Letónia, Polónia, República Checa, Alemanha, Áustria, Suíça, Hungria, Roménia, França, Croácia, Tailândia, Turquia, Cazaquistão, Colômbia, Israel.