Комплексное геномное профилирование (КГП) при CUP

Введение

Что собой представляет подход комплексного геномного профилирования?

Комплексное геномное профилирование (КГП) может быть выполнено при разных злокачественных опухолях с целью преобразования данных геномных исследований
в клинически значимую информацию. Он может помочь в поиске методов терапии CUP-синдрома на основании молекулярных исследований1.^1-4

Комплексное геномное профилирование — основанное на методе улавливания гибридов секвенирование следующего поколения (ССП) выявляет в образце клинически значимые геномные альтерации; — сбор и анализ данных позволяет преобразовать полученную методом ССП информацию в практически применимое знание; — научный или клинический экспертный анализ оказывает дополнительную помощь в принятии клинических решений; — рецензируемый отчет с контролем качества предназначен для оказания врачам помощи в поиске методов таргетной терапии или иммунотерапии.

Что обнаруживает КГП?

КГП применяет технологию секвенирования следующего поколения (ССП) для обнаружения известных и новых вариантов в четырех основных классах геномных альтераций большого подтипа связанных с раком генов и выявления геномных сигнатур, т. е. мутационной нагрузки опухоли (МНО) и микросателлитной нестабильности (МСН).^4–9

Комплексное геномное профилирование — ДНК опухоли -> EGFR — NTRK — HER2 — BRAF.

Какие типы альтераций может обнаружить КГП?

Например, все службы Foundation Medicine обнаруживают четыре основных класса геномных альтераций в одном тесте. FoundationOne®CDx дополнительно определяет МНО и МСН, и FoundationOne®Liquid определяет МСН.^3-5,10

Комплексное геномное профилирование – замены оснований – вставки и делеции – изменения копийности – перестройки – перестройки

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015–21.
3. Foundation Medicine, Inc.: Genomic Testing 2018. Доступно по ссылке: www.foundationmedicine.com/genomic-testing (дата последнего обращения март 2019 г.).
4. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
5. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
6. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
7. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
8. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Lung Cancer Version 6.2019. Доступно по ссылке: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (дата последнего обращения январь 2019 г.).
10. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.

Комплексное геномное профилирование по сравнению с профилированием экспрессии генов

Как соотносятся КГП и профилирование экспрессии генов (ПЭГ)?

Как указано выше, КГП выявляет существующие альтерации опухолевой ДНК, тогда как ПЭГ анализирует паттерны экспрессии генов на основании мРНК. Паттерны экспрессии генов могут быть выявлены в большинстве метастазов, где эти паттерны могут соответствовать ткани,
из которой они происходят.^1-4

Комплексное геномное профилирование — анализирует существующие альтерации опухолевой ДНК — ДНК находится во всех клетках, и альтерация специфического гена может дать дополнительную информацию для назначения терапии, независимо от ткани происхождения — ткань происхождения не определяет лечение, так как методы терапии направлены на специфические альтерации ДНК — профилирование экспрессии генов анализирует экспрессию генов на основании мРНК — экспрессия мРНК имеет специфичные для клеток и тканей паттерны, которые сохраняются в злокачественных клетках — может возникнуть возможность определения ткани происхождения метастатических злокачественных клеток и назначения последующей терапии на основании локализации опухоли.

1. Chalmers Z R et al. Genome Med 2017; 9: 34.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298–304.

Пример пользы КГП при раке легкого

Пример КГП при немелкоклеточном раке легкого (НМКРЛ)

КГП с валидированными тестами панелей из нескольких генов выявляет геномные альтерации
в опухолевой ткани, которые могут иметь клиническое значение. Варианты терапии
могут быть спланированы в соответствии
с обнаруженным у пациента паттерном альтераций1.¹
Эти разработки главным образом основаны
на НМКРЛ, для которого существуют клинически валидированные методы таргетной терапии, продемонстрировавшие улучшенные исходы.^2–8

Ранее НМКРЛ считался одним заболеванием. Теперь мы знаем, что к раку легкого приводят многие различные альтерации. При рассмотрении разнообразия типов НМКРЛ мы понимаем, что множество геномных профилей выявляет различные типы. С помощью КГП можно различить в НМКРЛ несколько малых молекулярных подтипов.

Комплексное геномное профилирование — таргетная терапия А: EGFR — таргетная терапия B: NTRK — таргетная терапия C: ALK — таргетная терапия D: BRAF — иммунотерапия: Высокая МНО — стандартная терапия: альтерации не обнаружены.

1. Foundation Medicine, Inc. 2018. Доступно по ссылке: www.foundationmedicine.com (дата последнего обращения март 2019 г.).
2. Drilon A et al. N Engl J Med 2018; 378: 731–9.
3. Planchard D et al. Lancet Oncol 2016; 17: 984–93.
4. Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.
5. Peters S et al. N Engl J Med 2017; 377: 829–38.
6. Soria JC et al. N Engl J Med 2018; 378: 113–25.
7. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46.
8. Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–34.

Возможная польза КГП при CUP-синдроме

Какова возможная польза КГП при
CUP-синдроме?

В большинстве случаев (80–85 %) пациенты
с CUP-синдромом, имеют неблагоприятный профиль рисков и в момент обследования имеют неблагоприятный прогноз, несмотря на применение различных сочетаний химиотерапевтических средств в клинических исследованиях. В этой конкретной группе частота ответа на лечение низка и медиана общей выживаемости обычно менее одного года. КГП показало, что почти все образцы, полученные у пациентов с CUP-синдромом, имеют пригодные для таргетного воздействия альтерации, возможно объясняющие ограниченные возможности и неблагоприятный прогноз для пациентов с
CUP-синдромом.^1,2

Значительное разнообразие геномных альтераций обнаружено в образцах ACUP — комплексное геномное профилирование показало, что почти все образцы, полученные у пациентов с CUP-синдромом, имеют пригодные для таргетного воздействия альтерации — выявлены различные геномные альтерации.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47–56.

Варианты терапии, основанные на молекулярных исследованиях

Пациенты с CUP-синдромом и плохим прогнозом получают стандартное лечение: химиотерапию двумя препаратами на основе платины или паклитаксел.
В некоторых исследованиях фазы II с применением сочетания препаратов платины и таксанов или паклитаксела общая частота ответа составляла примерно
30 % и медиана выживаемости составляла от 7 до 11 месяцев.^1-3

Возможная польза КГП при
CUP-синдроме

Пациенты с CUP-синдромом являются неоднородной популяцией, в которой присутствуют различные альтерации, возможно пригодные для таргетного воздействия.
В одной из публикаций показано, что у 30 % пациентов молекулярное профилирование опухоли обнаружило геномные альтерации, пригодные для таргетного воздействия.⁴

В другой публикации выполнено КГП (исследование биопсийных тканей методом Foundation Medicine) образцов, полученных
у 200 пациентов с CUP-синдромом, с целью определения возможности выявления геномных альтераций, способных послужить основой для таргетной терапии CUP-синдрома.⁵ Из этих
200 случаев CUP-синдрома 96 % имели не менее одной геномной альтерации, а одна или большее число значимых геномных альтераций обнаружены в 85 % из этих случаев (169 из 200).⁵

Возможная польза КГП при CUP-синдроме: 96 % из 200 исследованных методом профилирования случаев CUP-синдрома имели не менее одной геномной альтерации — 85 % (169 из 200) этих случаев имели 1 или большее число клинически значимых геномных альтераций.

Анализ базы данных FoundationCore^TM для пациентов с CUP-синдромом

Анализ базы данных FoundationCore^TM для пациентов с CUP-синдромом (состоящей из данных Foundation Medicine) также показал клиническую возможность проспективного клинического исследования терапии, основанной на молекулярных исследованиях.⁶

1. Huebner G et al. British Journal of Cancer 2009; 100: 44-9.
2. Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2385-93.
3. Greco FA et al. J Clin Oncol 2002; 15 (20): 1651-6.
4. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 1 (28): 3015-21.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40-9.
6. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36 (15): (suppl e24162).