cup-syndrome-ru

Введение

Каково определение CUP-синдрома?

CUP-синдром (рак без выясненного первичного очага) определяется как гистологически и клинически подтвержденный рак, у которого
в момент постановки диагноза имеются только метастазы, но первичная опухоль не обнаруживается.¹

Насколько часто встречается
CUP-синдром?

CUP-синдром составляет примерно 3–5 % всех случаев рака.^1,2

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.

Патогенез

Как может развиваться CUP-синдром?

Существуют различные гипотезы относительно этиологии и патогенеза. Одним из возможных объяснений CUP-синдрома является «теория стволовых клеток» в происхождении рака.^1–3 Асинхронное деление предзлокачественно или злокачественно измененных стволовых клеток может производить дочерние клетки, не растущие в месте возникновения, но способные
к метастазированию. При наличии благоприятной микросреды для таких метастазов они могут распространиться в другую точку, даже если
в ткани происхождения опухоль не развивается.⁴ Эта гипотеза подтверждается исследованиями генома опухолей, и клональная эволюция задокументирована во многих видах рака (например, раке легкого).⁵

«Теория стволовых клеток» в происхождении рака: здоровая стволовая клетка -> нормальная ДНК -> измененная ДНК -> предзлокачественно или злокачественно измененная стволовая клетка -> неконтролируемый рост клетки -> гематогенное или лимфогенное распространение -> рак без выясненного первичного очага.

1. Aktipis CA et al. Nat Rev Cancer 2013; 13: 883–92.
2. Visvader JE. Nature 2011; 469: 314–22.
3. Lee G et al. J Stem Cell Res Ther 2016; 6: 363.
4. López-Lázaro M. Oncoscience 2015; 2: 467–75.
5. Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017; 376: 2109–21..

Факторы риска

Каковы возможные факторы риска
CUP-синдрома?

К возможным факторам риска, способствующим развитию CUP-синдрома, относятся перечисленные ниже^1-3

Сахарный диабет
Курение
Ожирение
Наличие рака в семейном анамнезе

Факторы риска CUP-синдрома: сахарный диабет, курение, ожирение, наличие рака в семейном анамнезе.

1. Mnatsakanyan E et al. Cancer causes & control 2014; 25: 747-57.
2. Robert Koch Institut (2016) GEKID Publication. Доступно по ссылке: www.gekid.de (дата последнего обращения март 2019 г.).
3. Hemminki K et al. Int J Cancer 2015; 136: 246-47.

Клинические особенности

Каковы клинические особенности
CUP-синдрома?

CUP-синдром характеризуется сложной картиной заболевания. Можно выделить множество разнообразных проявлений, но ни одно из них не считается исключительно специфичным для
CUP-синдрома.^1-3

Частые клинические симптомы, связанные с CUP-синдромом: непроходящая боль в определенных частях тела (например, в животе, грудной клетке или костях), припухлость (безболезненное уплотнение) лимфатических узлов, видимые и пальпируемые образования и бугорки, опухоли кожи, непроходящие кашель и одышка, нарушения функций кишечника и мочевого пузыря, необъяснимое снижение аппетита и массы тела, утомляемость, рецидивирующая лихорадка и ночная потливость, необычные кровотечения и выделения.

Какие существуют категории
CUP-синдрома?

Существуют несколько подтипов CUP-синдрома, распознавание которых может помочь в выборе терапии. На основании гистологических признаков выделяют 5 различных подтипов.^4-6

CUP-синдром — клинические особенности — 5 основных подтипов: 29 % Недифференцированные или малодифференцированные аденокарциномы, 5 % плоскоклеточные карциномы, 5 % недифференцированные новообразования, 1 % карциномы с нейроэндокринной дифференцировкой, 60 % высоко и умеренно дифференцированные аденокарциномы

1. Cancer.net. Unknown Primary: Symptoms and Signs. Доступно по ссылке: www.cancer.net/cancer-types/unknown-primary/symptoms-and-signs (дата последнего обращения март 2019 г.).
2. Mayo Clinic Carcinoma of unknown primary. Доступно по ссылке: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/carcinoma-unknown-primary/symptoms-causes/syc-20370683 (дата последнего обращения март 2019 г.).
3. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer of Unknown Primary. Доступно по ссылке: www.mdanderson.org/cancer-types/cancer-of-unknown-primary.html (дата последнего обращения март 2019 г.).
4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10: 12.
5. Pavlidis N and Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379: 1428-35.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.

Диагноз

На чем основан диагноз CUP-синдрома?

Неоднородность CUP-синдрома затрудняет диагноз. Несмотря на то, что прогноз
CUP-синдрома у пациентов обычно неблагоприятен, надлежащее диагностическое обследование может помочь в выявлении пациентов, у которых прогноз может быть благоприятным. Эта подгруппа пациентов получает терапию в соответствии с предполагаемой локализацией исходной опухоли1.¹

CUP-синдром — диагностика: первичное диагностическое обследование: анамнез болезни и физикальное исследование, исследование крови, иммуногистохимические исследования, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, тазовых органов, эндоскопия, биопсия, гистология -> первичное диагностическое обследование завершено — первичная локализация не была обнаружена и подтверждена -> вторичное диагностическое обследование: гистология, иммуногистохимические исследования, визуализационные исследования -> вторичное диагностическое обследование завершено – идентифицированы конкретные подтипы, включая подтип с благоприятным прогнозом.

Что содержится в рекомендациях по диагностике CUP-синдрома?

Европейское общество медицинской онкологии (European Society of Medical Oncology, ESMO) рекомендует следующее диагностическое обследование пациентов с подозрением на
CUP-синдром:¹

CUP-синдром — основные диагностические процедуры для всех пациентов: значимый анамнез (ранее существовавшие опухоли и перенесенные хирургические операции, боль, аномалии, удаленные невусы, аденомы [толстой кишки], курение); тщательное общее обследование (кожа, зев, молочные железы, предстательная железа, прямая кишка, тестикулы, лимфатические узлы, ЛОР и гинекологическое исследование); подсчет форменных элементов крови и биохимический анализ крови; КТ органов брюшной полости, таза и грудной клетки; маммография у женщин; — программа для подтипов CUP-синдрома: МРТ молочных желез у женщин; определение α-фетопротеина, ХГЧ, ХгА, ПСА у пациентов-мужчин; эндоскопия или ультразвуковое исследование; КТ/(ФДГ-)ПЭТ; сканирование с октреотидом (соматостатин-рецепторная сцинтиграфия) и ХгА; целевые группы: женщины с метастазами в подмышечных лимфатических узлах; мужчины с NUT-карциномой, метастазами аденокарциномы в кости, в зависимости от признаков, симптомов и результатов лабораторных исследований; пациенты с плоскоклеточным раком шеи; пациенты с нейроэндокринными опухолями; ХгА — хромогранин А; КТ — компьютерная томография; ЛОР — оториноларингология; ФДГ — фтордезоксиглюкоза; ХГЧ — хорионический гонадотропин человека; МРТ— магнитно-резонансная томография; NUT — nuclear protein in testis (ядерный белок в яичках); ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография; ПСА — простатический специфический антиген.

Какова роль молекулярного профилирования опухолей при
CUP-синдроме?

Такие методы молекулярного профилирования опухолей, как комплексное геномное профилирование (КГП), позволяют выявить клинически значимые альтерации при
CUP-синдроме. На основе технологии секвенирования следующего поколения (ССП) КГП обнаруживает известные и новые варианты в четырех основных классах геномных альтераций большого подтипа связанных с раком генов и выявляет геномные сигнатуры, т. е. мутационную нагрузку опухоли (МНО) и микросателлитную нестабильность (МСН).^2-7

Комплексное геномное профилирование — основанное на методе улавливания гибридов секвенирование следующего поколения (ССП) выявляет в образце клинически значимые геномные альтерации; — сбор и анализ данных позволяет преобразовать полученную методом ССП информацию в практически применимое знание; — научный или клинический экспертный анализ оказывает дополнительную помощь в принятии клинических решений; — рецензируемый отчет с контролем качества предназначен для оказания врачам помощи в поиске методов таргетной терапии или иммунотерапии.

Пример CUP-синдрома из клинической практики

Женщина 53 лет поступила с жалобами на одышку и подкожное образование размером с мяч для гольфа в правой двуглавой мышце плеча
с покраснением расположенной над ним кожи. ПЭТ и КТ выявили множественные метаболически активные образования в обоих легких. Чтобы не подвергать пациентку риску, связанному
с биопсией легких, было решено выполнить биопсию пораженной кожи руки и провести КГП.

Вместо подозреваемого рака легкого КГП выявило альтерацию, связанную со слиянием EML4-ALK.⁸

CUP-синдром — пример а из клинической практики — данные пациентки: женщина, возраст 53 года; никогда не курила; жалуется на повышенную утомляемость и тяжелую одышку при физической нагрузке; диагностическое обследование — физикальное исследование: плотное подкожное образование диаметром 3 см в проксимальной части правого плеча с покраснением расположенной над ним кожи и поражением чревных лимфатических узлов и правого плеча; визуализация методами ПЭТ и КТ: множественные метаболически активные образования в правом и левом легких; МРТ головного мозга: транскраниальное поражение левой лобной кости размером 3 см, толщиной 1,8 см; — геномное профилирование биопсийного образца выявило альтерацию, связанную со слиянием EML4-ALK; EML4 (экзоны 1–6); ALK (экзоны 20–29); КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023-31.
3. He J et al. Blood 2016; 127: 3004-14.
4. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
5. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258-68.
6. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684-91.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Lung Cancer. V.2.2019. Доступно по ссылке: www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx (дата последнего обращения март 2019 г.).
8. Chung J et al. Case Report Oncol 2014; 7: 628-82.

Прогноз

Каков прогноз при CUP-синдроме?

На основании клинико-патологической классификации благоприятный прогноз
CUP-синдрома имеют только 15–20 % пациентов.
У этих пациентов имеются чувствительные к химиотерапии и потенциально излечимые опухоли, в отношении которых возможен длительный контроль над заболеванием при многопрофильном подходе.¹

У большинства пациентов с CUP-синдромом
(80–85 %) прогноз неблагоприятен, что означает слабый ответ на лечение и медиану общей выживаемости обычно менее одного года.¹

Прогноз у пациентов CUP-синдромом: 15–20 % случаев с благоприятным прогнозом – пациенты с чувствительными к химиотерапии и потенциально излечимыми опухолями, в отношении которых возможен длительный контроль над заболеванием –> лечение аналогично лечению пациентов с такими же первичными метастазировавшими опухолями; – 80–85 % случаев с неблагоприятным прогнозом – пациенты с умеренной чувствительностью к терапии и медианой общей выживаемости менее 1 года -> паллиативная химиотерапия.

Выживаемость пациентов в группе
с неблагоприятным прогнозом
CUP-синдрома

Группа с неблагоприятным прогнозом характеризуется низкой выживаемостью:²

1 год: 38 %
5 лет: 10 %
10 лет: 8 %

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033-51.

Лечение

Каковы правила клинического ведения CUP-синдрома?

Лечение следует подбирать каждому пациенту индивидуально в соответствии с клинико-патологическими характеристиками и последующей прогностической классификацией. Пациентам с CUP-синдромом и благоприятным прогнозом (15–20 %) следует назначать такое же лечение, что и пациентам с метастазами таких
же известных первичных опухолей. Пациенты
с неблагоприятным профилем рисков в настоящее время имеют неблагоприятный прогноз, несмотря на применение различных сочетаний химиотерапевтических средств в клинических исследованиях.¹

На рисунке показаны рекомендации по клиническому ведению пациентов
с CUP-синдромом, включая классификацию по определенным категориям, исключение не-CUP новообразований и применение прогностических параметров:¹

Пациенты с CUP-синдромом — лечение: сильное подозрение на первичную опухоль (ИГХ, молекулярные исследования) с возможностью специфического лечения: метастазы в кости при раке предстательной железы; опухоли молочной железы, яичников, легких, почек, колоректальные; –> исключение не-CUP опухолей: неэпителиальная злокачественная опухоль; внегонадные герминогенные опухоли; – лечение, специфичное для локализации – CUP-синдром с благоприятным профилем риска: женщины с канцероматозом брюшины (ACUP); мужчины с ACUP при вовлечении подмышечных лимфатических узлов; плоскоклеточный рак с вовлечением шейных лимфатических узлов; нейроэндокринный CUP-синдром; CUP-синдром с проявлением в одном органе; недифференцированная NUT-карцинома; подобный колоректальному CUP-синдром (ИГХ, молекулярное профилирование); подобный раку предстательной железы CUP-синдром; ACUP — аденокарцинома без выявленного первичного очага; ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная группа сотрудничества онкологов); ИГХ — иммуногистохимия; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; NUT — nuclear protein in testis (ядерный белок в яичках); ОВ — общая выживаемость; ФС — функциональный статус. Из Fizazi K et al. с изменениями

Разработка новых методов лечения CUP-синдрома

В последние годы к химиотерапии на основе препаратов платины были добавлены еще два метода, показанные на рисунке справа.^2-9

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; (26 suppl 5): v133–8.
2. Hainsworth JD and Greco FA. ASCO educational book 2018.
3. Moran S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1386-95.
4. Greco FA et al. Ann Oncol 2012; 23: 298-304.
5. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40-9.
6. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4: 47-56.
7. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28: 3015-21.
8. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238-46.
9. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15_suppl e24162.