Исследование CUPISCO —таргетная терапия CUP-синдрома

Исследование Cupisco

название исследования

Исследование фазы II CUPISCO (NCT03498521) сравнивает эффективность и безопасность таргетной терапии или иммунотерапии, выбранной на основании КГП, со стандартным лечением
на основе препаратов платины у пациентов
с неблагоприятным прогнозом CUP-синдрома, ранее получивших 3 курса индукционной терапии двумя препаратами на основе платины.

CUPISCO — сделать неизвестное известным.

Идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Доступно по ссылке clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521

Основная информация

Считается, что примерно в 85 % случаев CUP-синдрома имеется клинически значимая геномная альтерация, и такие пациенты могут иметь ответ на терапию, основанную на молекулярных исследованиях.¹ Исследование фазы II CUPISCO оценивает эффективность и безопасность терапии, основанной на молекулярных исследованиях, после КГП у пациентов с неблагоприятным прогнозом CUP-синдрома.²

Каковы показатели выживаемости пациентов с неблагоприятным прогнозом CUP-синдрома?

Группа с неблагоприятным прогнозом характеризуется низкой выживаемостью:³

1 год: 38 %
5 лет: 10 %
10 лет: 8 %

Показатели выживаемости пациентов с неблагоприятным прогнозом CUP-синдрома: Minnie Pearl Cancer Research Network — пациенты с CUP-синдромом, получавшие лечение в исследованиях фазы II: Выживаемость (%) (N = 396); 1 год 38 %; 5 лет 10 %; 10 лет: 8 %.

Каковы возможности выявления геномных альтераций при
CUP-синдроме?

В большинстве образцов, взятых у пациентов
с CUP-синдромом, обнаруживаются геномные альтерации. Например, в публикации Ross JS и соавторов описаны результаты КГП (исследование биопсийных тканей методом Foundation Medicine) образцов, полученных у 200 пациентов с CUP-синдромом, с целью определения возможности выявления геномных альтераций, способных послужить основой для таргетной терапии.¹ Из этих 200 случаев CUP-синдрома
96 % имели не менее одной геномной альтерации,
а одна или большее число клинически значимых геномных альтераций обнаружены в 85 %
(169 из 200) этих случаев.

Какова взаимная польза для КГП
и CUP-синдрома?

CUP-синдром может стать моделью для определения клинической применимости КГП при исследовании многих опухолей, независимо от места их происхождения. В то же время КГП может дать основания для выбора новых методов лечения CUP-синдрома.

CUP-синдром является важной нерешенной проблемой, подход к которой может быть найден путем геномного профилирования; CUP-синдром является возможной моделью для определения клинической пользы геномного профилирования, независимо от гистологии; CUPISCO — это новое клиническое исследование, проводимое с целью демонстрации пользы геномного профилирования в определении лечения для разных групп и применения методов, основанных на молекулярных исследованиях, вместо химиотерапии для пациентов с CUP-синдромом.

1. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
2. Идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Доступно по ссылке: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
3. Greco FA and Hainsworth JD (2011) Cancer of unknown primary site, DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology (9th ed) Philadelphia, PA, JB Lippincott: 2033–51.

Обоснование исследования пациентов с CUP-синдромом

Почему проводится исследование CUPISCO?

КГП может открыть новые возможности лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом
CUP-синдрома, так как оно позволяет выявить альтерации, возможно имеющие клиническое значение при CUP-синдроме.^1-6 Основной целью этого исследования является определение эффективности и безопасности методов лечения, основанных на молекулярных исследованиях (КГП), по сравнению со стандартной схемой химиотерапии.⁷

Почему проводится исследование пациентов с CUP-синдромом — контекст: комплексное геномное профилирование может выявить клинически значимые геномные альтерации и дать основания для выбора новых методов лечения пациентов с CUP-синдромом. — Потребность: необходимы новые клиническое исследования для оценки эффективности и безопасности терапии, основанной на молекулярных исследованиях, по сравнению со стандартной химиотерапией в большой группе пациентов с CUP-синдромом.

1. Frampton GM et al. Nat biotechnol 2013; 31: 1023–31.
2. He J et al. Blood 2016; 127: 3004–14.
3. Gagan J and van Allen EM. Genome Med 2015; 7: 80.
4. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12: 258–68.
5. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21: 684–91.
6. Ettinger DS et al. NCCN Guidelines version 2.2019.
7. Идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Доступно по ссылке clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
8. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1: 40–9.
9. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77: 4238–46.
10. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36: 15 (suppl e24162).

Дизайн исследования CUPISCO

Для участия в исследовании CUPISCO будут набраны в общей сложности 790 пациентов. Запланированная продолжительность исследования — 48 месяцев.¹

Профили опухолей пациентов с CUP-синдромом определяют по образцам тканей и крови с применением соответственно методов анализа биопсийных тканей Foundation Medicine и анализа биопсийных жидкостей Foundation Medicine.²

После 3 курсов индукционной терапии двумя препаратами на основе платины (карбоплатин/паклитаксел, цисплатин/гемцитабин или карбоплатин/гемцитабин) пациентов, имеющих ответ, рандомизируют:¹

Группа исследуемого лечения: таргетная терапия, подобранная на основании молекулярного профиля
Группа стандартного лечения: продолжение системной химиотерапии

В случае отсутствия ответа пациентов сразу переводят на терапию, основанную на молекулярных исследованиях (в соответствии с их геномным профилем).

Дизайн исследования CUPISCO: скрининг — геномное профилирование ткани и крови -> 3 курса индукционной химиотерапии: цисплатин/карбоплатин, гемцитабин, паклитаксел; категория 1: полный ответ, частичный ответ, стабильное заболевание -> рандомизация 3:1 -> дополнительные курсы индукционной химиотерапии; методы таргетной терапии или иммунотерапии в соответствии с протоколом исследования, исходя из профиля мутаций -> последующее наблюдение: первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования заболевания (лечение до отсутствия клинического эффекта, принятого по протоколу); вторичная конечная точка: общая выживаемость, общая частота ответов, длительность клинического эффекта; категория 2: прогрессирующая болезнь -> те же методы терапии, что и в группе категории 1.

Каков дизайн исследования CUPISCO и каковы его конечные точки?

Конечные точки исследования:

Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Вторичные конечные точки:
- Общая выживаемость (ОВ)
- Общая частота ответов (ОЧО)
- Длительность клинического эффекта (ДКЭ)
- Нежелательные явления (НЯ)¹

1. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. Доступно по ссылке: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.
2. Foundation Medicine, Inc. 2018. Доступно по ссылке: www.foundationmedicine.com (дата последнего обращения март 2019 г.).

Основные критерии исследования CUPISCO

Каковы критерии включения?

Справа приведена выборка основных критериев включения в исследование CUPISCO.

Основные критерии исследования CUPISCO — включение: возраст более 18 лет; отсутствие предшествующей терапии; возможность химиотерапии двумя препаратами на основе платины; функциональный статус 0 или 1 по шкале ECOG; CUP-синдром низкого риска, при котором невозможно определить вероятную ткань происхождения; наличие достаточного образца ткани для: постановки диагноза CUP-синдрома в местной лаборатории исследовательского центра и комплексного геномного профилирования методом Foundation Medicine для анализа ткани в центральной контрольной патоморфологической лаборатории (при возможности); аденокарцинома, недифференцированная аденокарцинома, недифференцированная карцинома; подтверждение соответствия диагнозу CUP-синдрома исследованием в центральной патоморфологической лаборатории; гистологическое подтверждение метастатического или распространенного нерезецируемого CUP-синдрома; не менее одного измеримого очага поражения (RECIST v1.1); ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная группа сотрудничества онкологов); RECIST — response evaluation criteria in solid tumours (критерии оценки ответа солидных опухолей).

Почему пациент может быть исключен из исследования?

Справа приведена выборка основных критериев исключения из исследования CUPISCO.

Основные критерии исследования CUPISCO — исключение: неэпителиальное новообразование без выявленного первичного очага, плоскоклеточные карциномы; иммуногистохимический профиль, позволяющий определенно заподозрить наличие первичного рака с возможностью специфического лечения; наличие в анамнезе в течение 5 лет до скрининга иного злокачественного новообразования, кроме CUP-синдрома, за исключением злокачественных новообразований с пренебрежимо низким риском метастазирования или смерти (например, с 5-летней общей выживаемостью 90 %); подгруппы с благоприятным прогнозом; в течение 4 недель перед первой дозой исследуемого препарата: большая хирургическая операция, лучевая терапия; метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), метастазы в спинной мозг; поражение мягких мозговых оболочек.

Идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT03498521. Доступно по ссылке: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521.

Процесс централизованного контроля пригодности

Как принимается решение
о пригодности к участию
в исследовании?

Процесс контроля пригодности обеспечивает включение пациента в исследование CUPISCO
в соответствии с клиническими рекомендациями ESMO.¹

CUPISCO — процесс централизованного контроля пригодности — диагноз CUP-синдрома на местах: в доскрининговом периоде центр должен подтвердить диагноз CUP-синдрома патоморфологическим и клиническим исследованиями на основании: алгоритма рекомендаций ESMO 2015; критериев пригодности по протоколу; ввод данных: центры вводят все данные о пригодности в эИРК; контроль ГКП: контроль соответствия критериям CUP-синдрома на основании: алгоритма рекомендаций ESMO 2015; критериев пригодности по протоколу; принятие решения: Медицинские мониторы спонсора вводят в IxRS: результат постановки диагноза CUP-синдрома И решение относительно пригодности. – эИРК — электронная индивидуальная регистрационная карта; ГКП — группа контроля пригодности; ESMO — European Society for Medical Oncology (Европейское общество медицинской онкологии); IxRS — интерактивная система с доступом по телефонным каналам и через Интернет.

1. Fizazi K et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v133–8.

Рецензируемый отчет Foundation Medicine по КГП

Что содержится в отчете Foundation Medicine по КГП?

Результаты КГП будут представлены в ясном подробном отчете, который будет содержать информацию, включающую мутационную нагрузку опухоли, микросателлитную нестабильность и геномные альтерации. Также будут представлены варианты лечения на основании утвержденных методов терапии или данных клинических исследований.

Отчет Foundation Medicine

Группа молекулярных онкологов

Какую роль играет группа молекулярных онкологов (ГМО)?

ГМО состоит из врачей-специалистов по онкологии и патоморфологии CUP-синдрома. Их цель — предоставить исследователю независимые рекомендации относительно выбора терапии
на основании результатов молекулярных исследований, изложенных в отчете по КГП.

CUPISCO — ГРУППА МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОНКОЛОГОВ — рекомендации по интерпретации отчета о КГП и рекомендованным вариантам лечения; — консультанты-онкологи; консультанты-патоморфологи; исследователь и (не обязательно) местный патоморфолог; — на совещании ГМО с участием исследователя будут присутствовать по крайней мере один консультант-онколог и один консультант-патоморфолог — КГП — комплексное геномное профилирование; ГМО — группа молекулярных онкологов.

Roche data on file, Molecular Tumor Board Charter MX39795 v9.

Центры исследования CUPISCO

Каков масштаб исследования CUPISCO?

CUPISCO является всемирным исследованием
с планируемым участием 124 центров в 32 странах.